肿瘤血管生成拟态作用及其靶向治疗药物研究现状

潘 丽，王蓓蓓，朱月皓

肿瘤血管生成拟态作用及其靶向治疗药物研究现状

潘 丽1，王蓓蓓2，朱月皓1

肿瘤;血管生成拟态;靶向治疗;药物

肿瘤的发生发展是一复杂的生物学过程，实体肿瘤的生长和转移需要新生血管形成以获取血供。目前面市的抗血管生成药物主要针对的是以内皮细胞为靶向的抗肿瘤药物。然而，在肿瘤的临床治疗中该类分子靶向抑制剂对肿瘤的作用不理想。近年发现于高侵袭性肿瘤中的血管生成拟态(vasculogenic mimicry，VM)，是一种与经典肿瘤血管生成完全不同的肿瘤微循环模式，VM的发现有助于解释以抑制肿瘤血管生成为主要作用靶点的抗肿瘤药物疗效不佳的原因［1］。本文就肿瘤VM相关的关键作用靶点及其靶向治疗药物研究现状作一综述。

1 肿瘤VM形成的可能机制

VM于1999年被Maniotis等在研究肿瘤微循环时发现，继后很多恶性肿瘤中都发现了VM的存在。在Hess等提出的VM形成调控模型中，上皮细胞激酶(EphA2)，血管上皮钙黏附素(VE-cadherin)、基质金属蛋白酶(MMP)等多种因子与VM形成相关，这一实验模型得到了一系列研究结果的支持。许多研究还证实，VM在多种肿瘤中存在，VM形成机制远比模型复杂，其信号传导途径有众多相关因子的参与，VM不仅是侵袭性肿瘤获取血供的一种方式，而且与恶性肿瘤侵袭、转移及患者的不良预后密切相关，抗VM治疗或将成为肿瘤治疗的新靶向，EphA2、VE-cadherin、MMP等或许是VM形成机制调控的重要靶点。

2 肿瘤细胞外基质重塑抑制剂

肿瘤细胞外基质重塑是VM形成过程中的重要环节，上皮细胞激酶(EphA2)是细胞信号通路中的蛋白酪氨酸激酶受体，为VM形成过程中重要的起始调节物，广泛表达于人的多种肿瘤组织或细胞系中，具有调节肿瘤细胞增生、凋亡、迁移及血管生成的作用。Hess等首先发现EphA2通过使FAK磷酸化及促进细胞外基质的重塑促进VM形成。诸多研究显示，抑制蛋白酪氨酸酶活性或敲除EphA2基因均可明显抑制VM产生，表明EphA2是调控VM形成的关键物质，认为其可作为肿瘤治疗的重要分子靶标。Margaryan等研究表明，通过siRNA技术沉默EphA2的表达，可以明显减少VM的生成及肿瘤浸润、增殖。中药姜黄素通过抑制EphA2和PI3K的表达阻止管道的形成。半乳糖凝集素3(Gal-3)可以调控多种内皮细胞标记物基因的表达，通过信号级联反应重塑细胞外基质促进VM形成，沉默Gal-3可以抑制其重塑，阻止VM的形成和肿瘤的侵袭、转移。

3 肿瘤细胞黏附分子拮抗剂

血管内皮生长因子(VEGF)是具有配体依赖性的酪氨酸激酶跨膜蛋白，既能促进新生血管基质和VM形成，又能促进EphA2和VE－cadherin的表达，是迄今为止被认为肿瘤血管生成中最重要的促进因子［2］。VE-cadherin是一种内皮细胞特异性钙黏蛋白，介导细胞之间相互黏附，由内皮细胞特异表达，对血管的形态和稳定性起重要作用，为胚胎时期内皮细胞发生重新排列形成管道样结构的重要分子条件，在VM形成过程中起关键性作用。Su等，沉默DNA结合因子2能下调VE-cadherin的表达，可阻止恶性黑色素瘤细胞形成VM。近年发现VEGF与VM形成相关，Mei等通过siRNA沉默VEGF基因后，证实VEGF是影响骨肉瘤细胞形成VM的关键因素。染料木黄酮还可下调VE-cadherin抑制葡萄膜黑素瘤VM形成［3］。以VEGF为靶点的贝伐单抗可阻碍VEGF与其受体相互作用阻断血管生成。

4 肿瘤侵袭相关蛋白酶抑制剂

在肿瘤侵袭和转移过程中，肿瘤细胞可分泌多种蛋白水解酶降解细胞外基质和基底膜，是肿瘤细胞穿透基底膜在组织间隙内扩散的重要前提。其中MMP是与肿瘤VM形成密切相关的锌依赖内肽酶，MMP1、2、9、14可在拟态网络周围大量分泌，MMP2.9能降解各种细胞外基质蛋白，促进VM形成，其抑制剂能阻滞VM管状结构的形成及阻断肿瘤侵袭和转移。经过修饰的四环素COL－3抑制VM相关基因和利用具有免疫抑制和致畸作用Thalidomide(反应停)使MMP2、9表达明显降低，可能的机制是抑制MMP活性。Robertson等发现，硫前列酮(sulprostone，塞普酮)可以抑制炎性乳腺癌VM的形成。硫前列酮为地诺前列酮(PGE2)类似物，是EP3受体激动剂。细胞外基质金属蛋白酶诱导因子CD147高表达能够增加肿瘤的侵袭性和促进管状结构的形成。Millimaggi等在卵巢癌细胞中通过siRNA沉默CD147可以抑制非内皮样管道结构的形成。

5 具有抗VM潜在作用的药物

表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib)、西妥昔单抗(Cetuximab)、埃罗替尼(Erlotinib)、伊马替尼(Imatinib)等，促凋亡、抗血管生成、抗分子增殖和抗细胞迁移等作用，可能对VM的形成产生干扰或抑制。环磷腺苷(cAMP)是调控细胞生长分化的第2信使，可以通过MMP2 和MT1-MMP的刺激来抑制管状结构的形成［4］。三烯大环内酯抗生素西罗莫司(Sirolimus)为T细胞活化和增殖抑制剂，在胞浆内与FKBP结合，其复合物抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白酶活性，从而抑制蛋白质合成，阻止T细胞由G1期向S期转变，阻止B细胞的G0期，可抑制生长因子、内皮细胞的增生，用于治疗和逆转发展中的急性排异反应。其具有诱导肿瘤细胞凋亡的特性，在转录水平上能够阻断HIF-1a的生成，从而有效抑制VM的形成［5］。抗肿瘤抗生素力达霉素(Lidamycin)抑制蛋白质和RNA合成，作用于RNA干扰细胞的转录过程促进细胞凋亡抑制VM生成，具有抑制多种肿瘤生长的作用［6］。

综上所述，抗肿瘤治疗存在多靶点、多环节的调控，分子靶向治疗是以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点的治疗方法，作为新的肿瘤治疗手段被认为具有良好的应用前景。特异的分子靶向药物针对特定的致癌因子产生作用，而传统的以内皮细胞为靶向的抗血管生成药物对抑制VM形成的效果并不明显。不少临床研究发现某些患者使用抗血管生成靶向药物治疗效果不佳，甚至出现了促进肿瘤进展的病例报告［7］。因此在抑制肿瘤微循环中应重视抑制VM的形成。当前，VM在肿瘤的侵袭和转移的作用机制研究仍处于初启阶段，有许多现象尚待深入研究。针对VM的治疗药物正处于实验探索期，传统的抗血管生成和抗VM是否存在共同的治疗靶点亦未明了，但拟态血管现象在某种程度上可以解释为何单纯针对内皮细胞的抗肿瘤血管生成药物的靶向治疗并不能产生预期的临床效果。因此寻找新的作用靶点应充分考虑VM这一重要因素，从单一靶点向多靶点扩展并筛选有效针对VM或同时兼顾内皮细胞和VM的治疗药物，以提高其对肿瘤细胞的准确命中率和杀伤力，对提高恶性肿瘤的临床疗效有重要的现实意义。

［1］ 岳伟英，陈忠平.血管生成拟态－肿瘤治疗的新靶点［J］.癌肿，2006，25(7):914-916.

［2］ Byrne AM，Bouchier-Hayes DJ，Harmey JH.Angiogenic and cell survival functions of vascular endothelial growth factor［J］.J Cell Mol Med，2005，9(4):777-794.

［3］ 储 君，李春燕，郭春良.肿瘤血管生成拟态研究现状［J］.武警医学院学报，2008，17(4):344-346.

［4］ 张 平，陈晓春，陈 江，等.EphA2和E-cadherin在前列腺癌的表达及其意义［J］.华中科技大学学报(医学报)，2005，34(1): 51-54.

［5］ Su M，Feng YJ，Yao LQ，et al.Plasticity of ovarian cancer cell SKOV3ip and vasculogenic mimicry in vivo［J］.Int J Gynecol cancer，2008，18(3):476-486.

［6］ 韩丽萍，董子明，乔玉环，等.卵巢癌组织中EphA2受体蛋白的表达［J］.郑州大学学报(医学版)，2005，40(2):308-401.

［7］ Carbone C，Moccia T，Zhu C，et al.Anti-VEGF trceatment-resistant pancreatic cancers secrete proinflammatory factors that contripute to malignant progression by inducing an EMT cell phenotype［J］.Clin Cancer Res，2011，17(17):5822-5832.

R730

A

1008-7044(2014)06-0624-02

2014-06-12)

1.安徽省蚌埠市第二人民医院药剂科，233000;2.蚌埠医学院第一附属医院肿瘤妇科，安徽蚌埠，233004

潘 丽(1974－)，女，安徽宿州市人，主管药师，大学。