唑来磷酸钠治疗肺癌骨转移疼痛63例疗效观察

徐世林，童皖宁，卓安山，曾 葭

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中尤以非小细胞肺癌(NSCLC)最为常见，晚期肺癌极易发生骨转移，其发生率为30% ～40%［1］。转移部位多见于脊椎骨、肋骨、肢体骨、髂骨，可导致局部骨痛与功能障碍，是晚期肺癌患者生活质量严重下降及致死的重要原因之一［2］。唑来磷酸钠(江苏正大天晴药业公司生产，商品名:天晴依泰)是最新一代双磷酸盐类药物，我院2009年1月至2012年6月对63例肺癌骨转移患者应用唑来磷酸钠治疗，疗效显著，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组63例非小细胞肺癌骨转移患者，男34例，女29例，年龄36～78岁，平均65岁，均经病理学检查证实和/或细胞学穿刺检查确诊，其中鳞癌16例，腺癌44例，混合癌3例。骨转移确诊标准［3］:骨放射性核素扫描证实有骨转移，并经MRI或CT等影像学检查证实，伴有骨痛症状，排除其他疾病引起的骨痛或骨破坏。无甲状腺和甲状旁腺功能改变，无糖尿病、风湿性或骨性关节病，无严重心、肝、肾功能障碍，无肿瘤脑转移。预计生存期不超过6个月。

1.2 治疗方法 唑来磷酸钠注射液4 mg+0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注，滴注时间＞15 min。每4周给药1次。共计3次。记录患者治疗前后骨转移的疼痛程度、骨转移灶影像学变化及血清碱性磷酸酶的改变。

1.3 疗效观察 (1)疼痛分级:按WHO数字疼痛分级法(NRS)，0～10的数字代表不同程度的疼痛，将疼痛程度分为4级:0为无痛;1～3为轻度疼痛(I)，有疼痛，但可忍受，睡眠不受干扰;4～7为中度疼痛(II)，疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药，睡眠受干扰;8～10为重度疼痛(III)，疼痛剧烈不能忍受，需要服用镇痛药物，睡眠严重受干扰［4］。(2)活动能力:活动能力分为4级:0级:活动自如;I级:活动轻度受限，生活能自理;II级:活动明显受限，需要帮助;III级:活动完全受限，卧床不起。(3)疗效评定标准:疼痛缓解:显效:疼痛程度减轻≥2级差;有效:疼痛程度减轻≥1级差;无效:疼痛程度减轻＜1级差或不变甚至加重。活动能力:显效:活动能力改善≥2级差;有效:活动能力改善≥1级差;无效:活动能力改善＜1级差或不变甚至加重。骨转移灶完全缓解:经X射线或MRI检查证实病灶完全消失;部分缓解:肿瘤溶骨性破坏缩小或钙化;无变化:病灶无变化，经治疗后持续1个月;进展:原发灶增大或出现新病灶。血中碱性磷酸酶的评价为完全缓解:降至正常范围;部分缓解:明显下降，但仍高于正常;无效:不降或增高。

2 结果

2.1 疼痛缓解效果 本组患者轻度疼痛11例，中度疼痛27例，重度疼痛25例。经治疗后，显效30例，有效29例，无效4例，总缓解率93.7%，其中疼痛III级降为I级12例，疼痛II级降为0级18例，疼痛III级降为II级16例，疼痛II级降为I级10例，I级降为0级3例。

2.2 活动能力改善情况 本组患者活动能力I级11例，II级33例，III级19例。经治疗后，活动能力显效4例，有效52例，无效7例，有效率88.8%。

2.3 骨转移灶评价 完全缓解5例，部分缓解50例，无变化8例，有效率68.3%。

2.4 血清碱性磷酸酶的变化 完全缓解18例，部分缓解37例，无效8例，有效率87.3%。

2.5 血钙的变化 唑来磷酸治疗前血钙均值(3.02±0.28)mmol/L，第1次予以唑来磷酸治疗后第4天血钙均值(2.46±0.23)mmol/L，第14天血钙均值(2.22±0.25)mmol/L，治疗前后血钙均值比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.6 不良反应 4例患者出现发热(体温37.6～38.5℃)，经对症处理后消退。3例出现恶心、呕吐症状，经对症处理后缓解。1例出现一过性骨痛加重，3 d后自行缓解。有6例患者用药后出现血钙低于正常值下限(2.1 mmol/L)，并出现抽搐，给予补钙后缓解。

3 讨论

人体骨骼组织是动态变化组织，在其生理变化和病理变化过程中，破骨细胞和成骨细胞起着关键性调节作用。恶性肿瘤骨转移病理变化破坏了骨骼中成骨细胞与破骨细胞之间的平衡，释放出甲状旁腺相关肽，引起全身性破骨细胞活性增强，癌转移灶中产生前列腺素、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等，从而引起溶骨性破坏导致骨痛、高钙血症、病理性骨折等。唑来磷酸钠为双磷酸盐类第三代药物，其与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取，从而通过抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，阻止肿瘤引起的溶骨性病变，减少骨吸收，减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其他并发症，在减轻疼痛的同时也减少了病理性骨折的发生［5］。其主要作用机制:(1)抑制破骨细胞的前体细胞转化为成熟的破骨细胞;(2)直接阻挡破骨细胞对骨的破坏;(3)抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞的凋亡;(4)抑制破骨细胞合成并释放前列腺素等疼痛和炎性介质［6］。因此，应用双磷酸盐类药物是恶性肿瘤骨转移患者的标准治疗。与第一代和第二代双磷酸类药物相比，唑来磷酸钠具有起效快、作用持续时间长、给药剂量小、安全和患者容易接受等优点。

［1］沈玉萍，韩宝惠，许青，等.非小细胞肺癌骨转移的临床与预后分析［J］.第二军医大学学报，2009，30(9):1043-1047.

［2］刘红雨，陈军.肺癌转移进展［J］.中国肺癌杂志，2008，11(11):40-42.

［3］陈严严，李向阳，陈惟隽.骨代谢指标对肺癌骨转移诊断的意义［J］.老年医学保健，2008，14(3):187-189.

［4］张天泽，徐光伟.肿瘤学［M］.天津:天津科学技术出版社，1996:2725.

［5］申戈，宋三泰，江泽飞，等.唑来膦酸治疗恶性肿瘤引起高钙血症的临床研究［J］.中华肿瘤杂志，2005，27(10):632-634.

［6］Beek ER，Cohen LH，Leroy IM，et al.Differentiating the mechanism of antiresorptive action of nitrogen containing bisphosphonates［J］.Bone，2003，33(5):805-811.