多发性骨髓瘤的治疗进展

李弹弹，马 杰，闫春艳，付 雪，李凤月，侯新珺，刘林湘

(1.郑州大学第一附属医院血液内科 河南郑州 450052;2.青岛市中心医院 职业病科 山东青岛 466042;3.新安县人民医院 血液科 河南洛阳 471800)

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖性疾病，其特征是骨髓微环境中恶性浆细胞克隆性增生，血液或尿中存在单克隆蛋白，并伴随器官功能障碍。多发性骨髓瘤大约占肿瘤性疾病的1%以及血液系统恶性肿瘤的13%。近年来，造血干细胞移植以及药物(如沙利度胺、来那度胺和硼替佐米)的应用已延长了患者的总生存时间。本文对多发性骨髓瘤患者在临床上不同治疗阶段的治疗方案进展综述如下。

1 诱导治疗

1.1 符合移植条件的诱导治疗 预计进行骨髓移植的患者移植前诱导治疗应尽量避免使用干细胞毒性药物(亚硝基脲类药物及烷化剂)。目前，将沙利度胺、来那度胺或硼替佐米引入诱导方案的治疗已使完全缓解率增高，较传统的长春新碱/阿霉素/地塞米松(VAD)方案缓解率明显增高［1-4］。多项研究显示硼替佐米/地塞米松(BD)方案与VAD方案相较，接近完全缓解率分别为14.8%、6.4%［5］。在自体干细胞移植前，用地塞米松加沙利度胺、来那度胺或硼替佐米的联合治疗，已被广泛用作一种诱导治疗方案，接近完全缓解率分别达到8%、15%和16%［6］。最近，一小样本量研究应用了硼替佐米、地塞米松加多柔比星或环磷酰胺或沙利度胺的三药联合疗法，接近完全缓解率分别为7%、39%、32%［7］。可见，硼替佐米/地塞米松/环磷酰胺方案治疗效果较好，但样本量较少，有待进一步大样本量研究证实。

1.2 不符合移植条件的诱导治疗 对于不适合移植的患者，诱导治疗方案可同自体造血干细胞移植(ASCT)的诱导方案或包含以马法兰为基础的联合化疗方案。多项研究显示，VAD方案与马法兰/泼尼松(MP)、卡氮芥/环磷酰胺/长春新碱/马法兰/泼尼松(M2)方案相比较，有效率(分别为 73.3%、45.5%、68.2%)及缓解时间显著提高［8］。一项荟萃分析涉及了包括1 685例患者的多项研究，比较MP方案是否加用沙利度胺的随机研究，结果显示，增加沙利度胺使无进展生存期(PSF)中位数延长了5.4个月，并使总生存期(OS)延长了6.6个月［9］。在一项关于 MP与马法兰/泼尼松/硼替佐米(VMP)随机研究中，VMP方案使缓解率显著增高，并显著延长了PSF和OS时间［10］。马法兰和泼尼松加沙利度胺或硼替佐米的联合疗法，目前被认为是不符合移植条件患者的诱导治疗标准。

2 移植治疗

2.1 ASCT ASCT的对象包括:经初始治疗或挽救治疗获得完全缓解或疾病稳定的患者。许多报道证实自体造血干细胞移植较常规化疗更能提高完全缓解率及无瘤生存率，而早期与晚期移植相比较无明显差异，但尽早移植可延长疾病PFS［11］。有学者认为二次移植与单次移植相比OS率未明显提高，二次移植的益处是否超过了单次移植尚无定论［12-14］。对于大多数患者单次移植似乎是一种较适合的选择，因为高应答率可通过使用包括沙利度胺、来那度胺或硼替佐米的诱导治疗方案获得，而且有可能通过移植后巩固治疗和维持治疗获得进一步提高［15］。

2.2 异基因造血干细胞移植 目前，异基因造血干细胞移植(HSCT)具有复发率低的特点，被认为是可治愈多发性骨髓瘤的唯一方案，但受供者来源及移植相关死亡率高的限制，影响了其在临床中的使用。比较ASCT与HSCT在治疗MM中的疗效显示:在高危患者中，未发现OS有显著差异;而162例新诊断的MM患者接受自体—同种异体移植，与接受两次自体移植的患者相比PSF和OS增加［16］。

3 巩固和维持治疗

干细胞移植后应用硼替佐米、沙利度胺等药物巩固治疗可使缓解率提高，减少微小残留病灶。已有人报告，在自体移植后用4个疗程的硼替佐米、沙利度胺和地塞米松的联合治疗进行巩固，可使完全缓解率从15%增至49%［17］。数项随机研究显示自体移植或常规治疗后应用沙利度胺维持治疗可使无进展生存率有所改善［18］。但长期应用沙利度胺后的外周神经毒性限制了其作为常规药物使用，而来那度胺有其相同的益处而毒性效应较少，且有报告称其极少诱发第二肿瘤［19］。两项独立随机研究显示:曾接受自体造血干细胞移植的MM患者应用来那度胺维持治疗与无维持治疗相比，来那度胺维持治疗使疾病进展危险降低了54% 和 58%［20］。

4 复发后的治疗

治疗复发性或难治性骨髓瘤的方案选择，以患者对诱导治疗的反应及患者维持治疗的时间来决定。早期复发(即疾病确诊6个月至1 a内复发)则考虑更换化疗方案，晚期复发(即维持治疗时间＞1 a)可考虑重复原方案或更换化疗方案。有文献报道，地塞米松/硼替佐米/来那度胺(BRD)的联合方案使复发/难治MM患者中位PFS、OS分别为9.5和26个月，是复发性或难治性骨髓瘤患者的首选治疗［21］。沙利度胺/地塞米松(TD)方案是一种有效的补救治疗，不会诱发骨髓抑制，并且是在MM晚期阶段或者存在血液系统毒性的情况下的一种有价值的选择。对于复发难治的多发性骨髓瘤患者，自体造血干细胞移植是另外一种选择，自体造血干细胞移植适用于治疗过程中未接受移植的患者以及接受移植术并且其缓解的持续时间延长的患者［22］。

5 结语

骨髓瘤的发生率随着人口的老龄化而升高。最近沙利度胺、来那度胺和硼替佐米等药物的联合治疗以及造血干细胞移植等在临床中的应用逐渐普及，延长了骨髓瘤患者的生存期。但不可否认的是多发性骨髓瘤有效治愈率仍然很低，开发更为有效的治疗方案以及新药的研发仍然是一项很大的挑战，相信不久的将来通过遗传学、生物学及药学等多领域更深入的研究，MM的治疗会取得更加令人满意的效果。

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