单侧输尿管梗阻模型引起肾损伤的新认知及进展

邢健生 综述，白志明 审校

（中南大学湘雅医学院附属海口医院泌尿外科，海南 海口 570208）

·综述·

单侧输尿管梗阻模型引起肾损伤的新认知及进展

邢健生 综述，白志明 审校

（中南大学湘雅医学院附属海口医院泌尿外科，海南 海口 570208）

单侧输尿管梗阻(UUO)是研究急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）的一种常见实验模型，该模型不能评估肾脏功能的整体变化，但对降低病死率和监测对侧肾功能变化起作用。本文就各类型肾损伤中发生间质性炎、细胞坏死及纤维化等病理过程的分子机制通过UUO模型进行阐明，主要阐述了引起肾损伤的一些关键性因子，并提出了一些新的干预性的治疗靶向；此外，还介绍了间充质干细胞（MSCs）对肾损伤的修复作用。

单侧输尿管梗阻；肾损伤；靶向治疗；间充质干细胞

尿路梗阻是造成肾功能损伤的常见病因之一。未经处理的尿路梗阻可以引起肾间质性炎、肾小管萎缩和肾间质性纤维化，最后发展成为不可逆的肾损伤。尿路梗阻的首选治疗方法是解除梗阻。对于完全性尿路梗阻，即便采取任何保护肾脏功能的措施，梗阻侧的肾脏也不能恢复排泄功能。

急性肾损伤(AKI)和慢性肾脏病(CKD)是发展为肾损伤最严重的后果，尿路梗阻是主要病因之一。一旦发展成AKI，即使血液透析也无明显疗效。肾脏自行恢复可能需要数天到数周，这期间，患者的病死率可达50%。CKD可导致相关血管损伤，这些患者需长期行肾替代治疗。目前，CKD的患病率在世界范围内不断增长，虽然一些药物(主要是AngⅡ靶向治疗药物)能延缓CKD的进展，但这一系列治疗措施仍不够完善。

AKI和CKD的病因不尽相同，但两者的病理过程共同表现为肾实质细胞的损伤、坏死和炎症反应。此外，研究发现肾纤维化不仅是CKD的病理标志；在AKI中也能观察到这种病理过程。单侧输尿管梗阻(UUO)模型阐明了AKI和CKD共同病理过程的分子机制，探索了一些新的靶向治疗。UUO模型一般建立在亚急性肾损伤阶段，该模型使我们进一步认识了急性、可逆性肾损伤演变为慢性、不可逆性肾损伤的病理机制。

1 UUO引起肾损伤的主要病理机制

UUO引起肾损伤的主要病理机制包括肾间质性炎、肾小管上皮细胞损伤和坏死以及肾纤维化。

1.1 肾间质性炎在损伤肾实质细胞和内皮细胞分泌的细胞因子、趋化因子、细胞膜粘附因子等的趋化作用下，白细胞聚集到肾小管间质周围，进一步加重炎症反应，造成肾小管上皮细胞损伤；并且进一步促进炎性介质和纤维性介质的分泌。UUO模型建立后12 h至第14天，浸润于肾间质的炎性细胞呈进行性增加；这些浸润的细胞主要是巨噬细胞，其次是T淋巴细胞。研究表明，T淋巴细胞和中性粒细胞均在梗阻后24 h出现增加，并随着时间变化呈进行性增加[1]。AngⅡ、TNFα和其他炎性因子的表达上调，并进一步促进NK-κB依赖性基因编码的趋化因子、细胞因子和生长因子的表达[2-3]。UUO模型建立数小时后，介导巨噬细胞趋化和粘附的粘附因子(如细胞间粘附因子和血管细胞粘附分子)、趋化因子(如巨噬细胞趋化蛋白-1)及骨调素的分泌均增加，并且持续7～10 d[4]。巨噬细胞吸附后，释放细胞因子和生长因子，进一步促进肾小管细胞凋亡和间质纤维化。炎性单核细胞可分化成两个细胞亚群：经典激活的巨噬细胞(M1)和替代激活的巨噬细胞(M2)。M1相当于一个炎症的经典表型；而M2与炎症的消除、再生营养因子的表达以及细胞外基质蛋白的释放有关[5]。研究发现Th17细胞在UUO模型建立后也增加[6]，而Th17细胞的主要作用是促进肺纤维化及肝纤维化的形成[7-8]，至于它对肾纤维化的作用有待进一步研究。

1.2 肾小管上皮细胞损伤和凋亡肾小管上皮细胞受到机械性牵张、局部缺血或有害因子的刺激后，引起细胞活化、细胞去分化、细胞周期异常等，进一步导致细胞的损伤及坏死。在肾损伤期间发生的细胞凋亡可能是由细胞坏死或程序性凋亡引起。CKD进展期导致的细胞坏死可引起严重后果，但鲜被发现。细胞凋亡的主要机制是激活细胞内的杀伤性因子和抑制存活性因子。细胞凋亡是细胞坏死的主要形式，与在CKD中发生细胞坏死的形式相似[9]；因此可以将诱发细胞凋亡的细胞外诱导物及细胞内分泌的介质作为新的治疗靶向。最近，有学者认为细胞程序性坏死是通过激活细胞内的受体结合丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1)和受体结合丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2(RIPK2)通路导致，这也可作为新的治疗靶向[10]。研究发现在细胞程序性坏死发生之前RIPK1的表达已经出现增加，但是细胞程序性坏死在UUO模型中的作用有待进一步研究。细胞坏死和增殖间的平衡维持着细胞数的动态平衡。AKI早期或CKD进展期，肾小管上皮细胞的坏死率超过增殖率，从而导致细胞的坏死和萎缩。有研究表明肾小管上皮细胞-间质转分化促进细胞坏死，但也有不同观点[11-12]。UUO模型建立后第1天出现细胞坏死，第3天能明显观察到间质细胞的凋亡，这种现象有助于消除炎症、调控成纤维细胞数和减少微小血管的损伤。两周后在远端肾小管和集合管的整个皮质和髓质中观察到肾小管扩张和大量肾小管细胞凋亡，同时肾间质细胞也发生凋亡[13]。近端肾小管上皮细胞的损伤还能够引起G2/M细胞周期阻滞。这种现象可能发生在细胞凋亡之前，也可能是通过抑制上皮细胞增殖引起。G2/M期细胞周期阻滞后分泌大量的转化生长因子-β1(TGF-β1)激活成纤维细胞，进一步促进肾小管的纤维化[14]。因此，根据细胞周期阻滞的作用特点，TGF-β1可作为治疗的新靶点。此外，还可通过旁路抑制蛋白JNK(c-Jun氨基端激酶)或激活p53抑制因子，取代肾小管细胞周期阻滞，防止肾纤维化，这也可以作为治疗的新靶点。UUO模型中，引起肾小管上皮细胞凋亡的主要因素有AngⅡ、TGF-β1、TNF超家族细胞因子、氧化应激和机械牵拉等。肾小管上皮细胞和炎性细胞自身分泌或表达的杀伤因子也能促进肾小管细胞凋亡[15]。此外，细胞外基质(ECM)异常也能促进肾纤维化，对细胞的存活产生不利影响[16]。

1.3 肾纤维化研究表明，UUO所致的CKD或AKI最终均表现为进行性肾纤维化。肾纤维化的主要特征是以成纤维细胞的激活和ECM的积聚(尤其是Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的增加)。此外，成纤维细胞的活化还受基因表达的调控。输尿管梗阻后第3天出现上皮细胞-间质转分化和ECM的积聚[17]；第7天，激活的成纤维细胞数量明显增加；第14天，梗阻肾出现明显的纤维化，并能够观察到大量成纤维细胞和巨噬细胞聚集[18]。因此，可在特定的时间窗内对UUO模型中出现的肾纤维化行干预性研究[19]。ECM分泌增加和降解减少，最终导致ECM在肾小管细胞沉积，引起基底膜增厚，进一步导致细胞坏死；而成纤维细胞主要来源于ECM，并且成纤维细胞激活后导致的肾纤维化大多是不可逆的。成纤维细胞长期活化后，形成以α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达为特征的肌成纤维细胞。肌成纤维细胞增值，进一步促进ECM分泌，这是UUO引起肾纤维化的主要原因[20]。肌成纤维细胞数量与肾纤维化的严重程度和肾脏病的进展密切相关。固有成纤维细胞的活化、肾小管上皮细胞或周细胞的间质转分化、受损肾组织中的循环成纤维细胞(CF)，均可引起成纤维细胞增值[20-21]。EMT引起上皮细胞连接中断、细胞极性消失、上皮细胞标志物表达下调、间质细胞标志物表达上调以及迁徙能力的获得[22]。研究表明在UUO模型中，淋巴细胞趋化因子21(CCL21)能趋化纤维细胞的产生[23]。最近有研究发现，肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子(TWEAK)能诱导肾小管上皮细胞分泌CCL21因子[24]。

TGF-β1是引起成纤维细胞活化的主要影响因子。Ras蛋白作为一种细胞内介质，在肾纤维化过程和TGF-β1诱导的EMT过程中被激活。也有研究表明H-Ras基因对肾纤维化的形成起关键作用[25]。TGF-β1短暂暴露于损伤部位，可引起Ras三磷酸鸟苷酶激活样蛋白-1(RASAL1)表达下调，而持续暴露，可通过激活甲基转移酶(Dnmt1)进一步导致甲基化和RASAL1基因沉默。由于RASAL1基因的沉默，超活化的Ras蛋白将导致成纤维细胞的持续性活化和肾纤维化[25]。最新的研究表明，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)与Ras蛋白有相似的作用，同样参与肾纤维化形成[26]。在肾纤维化形成过程中，同源结构域相互作用蛋白激酶2(HIPK2)是表达最为活跃的蛋白激酶之一[26]。研究表明HIPK2缺乏能预防肾纤维化，因此其可作为新的治疗靶向。此外，维生素D受体和维生素D缺乏可引起一种级联反应，这种级联反应也能促进肾纤维化的形成[27]。

2 UUO模型所致肾损伤的潜在治疗靶向

AngⅡ可通过促进炎症反应、细胞凋亡和纤维化引起肾损伤；或者间接诱导引起肾损伤的因子，如炎性细胞因子、TGF-β1、结缔组织生长因子(CTGF)等[28]。

在UUO模型中使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、AT1受体拮抗剂(如氯沙坦)或AT2受体拮抗剂均可防止炎症反应和肾纤维化的形成；并且ACEI的作用更强[29]。TGF-β1是引起肾纤维化的最主要因子。在UUO模型中，用中和抗体拮抗TGF-β1，能显著地减少细胞凋亡和纤维化。TGF-β超家族中的成骨蛋白-1(OP-1)能够减轻Smad依赖型通路导致的肾纤维化的严重程度。还有研究表明，TGF-β1与抗衰老激素Klotho蛋白存在拮抗效应[30-31]。在UUO模型中可溶性Klotho蛋白表达减少可引起局部TGF-β1分泌增多和炎症反应，进而导致肾纤维化[32]；这可能是可溶性Klotho蛋白抑制肌成纤维细胞的激活导致[31]。因此，通过一些靶向治疗如调控OP-1的受体蛋白，可促进肾组织修复及抑制肾纤维化的形成[33]。

在UUO模型中，能够减轻肾间质性炎、纤维化或肾小管上皮细胞坏死的干预性靶向治疗因子还包括趋化因子受体CCR1、CCR2或CCR7、细胞分裂素B1受体(B1R)、内皮素-1(ET-1)受体、转录因子NK-κB、以及细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制剂p27kip1等[23，34-35]。

最近有研究表明，micro-RNAs可通过介导一些细胞因子(如TGF-β1)引起肾纤维化。TGF-β1通过上调表达miR-21、miR-192、miR-199a-5p或是下调表达miR-29，从而促进肾纤维化[36-38]。在UUO模型中，促进肾纤维化的其他因子还包括Notch1、Notch3和表皮生长因子受体(EGFR)等[39-40]。

TWEAK基因靶向治疗不仅能减少早期肾小管的损伤、炎性细胞的浸润和肌成纤维细胞数，而且能改善梗阻21 d后的肾纤维化[18]。研究表明促纤维化信号转导的主要促成者是肾脏的神经刺激，而肾脏去神经支配能够防止肾纤维化和炎症级联反应。在受神经支配的梗阻肾中，通过局部灌注去甲肾上腺素和降钙素基因相关肽(CGRP)观察去神经支配肾的纤维化反应，并把这些神经因子作为保护肾脏的特异性治疗靶向[41]。

研究表明，单因素干预只能减缓而不能完全阻止肾损伤。因此，需进一步探索AKI或CKD的多因素替代疗法。类似的疗法已经在一些肾脏病中得到应用，如采取ARBs、ACE抑制剂及他汀类药物三联用药治疗糖尿病肾病，达到减少肾纤维化生成通路的目的。这种多重药物联合替代治疗比单一药物或耦合治疗的效果更佳[42]。同样，在UUO中，同时阻断AngⅡ和TNFα两种信号转导通路比单纯阻断一种更能预防肾纤维化和肾小管萎缩。

3 MSCs对UUO所致肾损伤的修复作用

研究发现，除靶向干预措施外，源自动物及人类的胚胎、羊水或骨髓间充质干细胞(MSCs)对啮齿类动物UUO导致的肾损伤也有修复作用；这种作用主要是抑制细胞凋亡及促进肾小管上皮细胞增殖[43]。BMSCs治疗后，血清肌酐和尿素氮水平下降，白细胞介素6(IL-6)、IL-17mRNA、肿瘤坏死因子α、CXCL1，CCL3等因子表达下调[44]。也有研究发现，早期肾间质纤维化的改善可能与FoxP3基因在局部病变组织的表达上调或诱导CD4+CD25+Treg产生有关[45]。此外，在不完全性UUO大鼠肾实质内注入的MSCs可部分存活并分化为肾脏细胞；从而起到修复受损肾组织的作用[46]。但是，间充质干细胞对人类输尿管梗阻引起肾损伤的修复机制，目前相关研究较少，后期需要更多的涉及大动物(如猪)MSCs对UUO导致肾损伤修复作用的研究。

4 展望

UUO模型的建立，模拟了尿路梗阻导致的肾纤维化过程；通过对肾损伤病理机制的研究，探索了一些新的靶向治疗干预因子进行了探索。通过研究UUO模型，证实了AngⅡ相关肽和信号转导的AngⅡ相关肽的复合物能最佳化地促进AngⅡ靶向治疗，并且阐述了保护肾脏的多重治疗方法。如果这种多重治疗方法也能够像目前应用于肿瘤化疗和控制HIV感染的治疗方法一样，那么该疗法对保护肾脏将起到更大的作用[47]。对UUO引起的肾损伤的联合治疗主要是以通路的调制为基础，如RAS系统、TNF超家族、TGF-β超家族和他汀类药物等[42，48]。但是，不同信号转导通路之间的联系对AKI或CKD的影响有待进一步研究。

UUO模型不仅模拟了输尿管梗阻所致的肾损伤，而且阐明了AKI或CKD发生肾小管上皮细胞坏死、肾间质性炎和肾纤维化的主要机制，证实了在AKI或CKD的发展过程中存在的很多与非梗阻导致的肾损伤相关的关键性因子及病理机制。因此，将来需要更多的用于验证AKI或CKD新的靶向治疗的研究。

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2014-05-16)

白志明。E-mail：HKBZM59@aliyun.com