真核生物神经元机械敏感性离子通道的研究进展＊

孟庆丽， 刘海霞

华中科技大学同济医学院附属同济医院眼科，武汉 430030

躯体一些基本的生理功能如触觉、听觉、本体感受以及血压感受等是通过不同的机械感受器（机械敏感性神经元）完成的。这些特殊的神经元细胞体及末梢的细胞膜上存在机械敏感性离子通道（MS通道）。机械转导是指机械刺激与生物反应的转换，由位于神经末梢上的MS通道的开放开始，由神经末梢将机械信号迅速转化成生物电信号进而向中枢传递的过程。

过去由于机械敏感性神经末梢的体积过于微小，无法直接进行研究，近期对机械转导过程的细胞学研究取得了较大进展，并且揭开了机械转导的分子学基础，一些新的MS通道蛋白的发现无疑也加深了我们对躯体机械感受机制的理解。本文将对机械敏感性神经元上MS通道的类型、功能、研究方法、通道蛋白以及与疾病的关系进行综述。

1 MS通道和机械敏感性神经元

离子通道（ion channel）是细胞膜上的一类特殊亲水性蛋白质微孔道，是神经、肌肉细胞电活动的物质基础。离子通道的开放和关闭，称为门控（gating）。根据门控机制的不同，将离子通道分为3大类：①电压门控性（voltage gated），又称电压依赖性（voltage dependent）或电压敏感性（voltage sensitive）离子通道，因膜电位变化而开启和关闭。②配体门控性（ligand gated），又称化学门控性（chemical gated）离子通道，由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启。③机械门控性（mechanogated），又称机械敏感性（mechanosensitive，MS）离子通道，是一类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道。

自MS通道在鸡胚的骨骼肌细胞［1］及蟾蜍的肌肉［2］发现以来，还相继发现其存在于其他的细胞类型中。在神经组织，MS通道存在于感觉神经元如背根神经元、三叉神经元、听细胞、梅克尔细胞、海马、下丘脑的神经元以及星型胶质细胞中［3－4］。

机械转导是机械刺激与生物学反应的转换，机械敏感性神经末梢检测机械刺激的能力依赖于神经末梢上的机械转导通道蛋白，这些机械转导蛋白的开放可迅速将机械信号转化成电信号及去极化感受域（这种局部区域的去极化也称为发生器电位），进而形成动作电位向中枢神经系统传播。机械感受器作为外周的编码设备可以提取各种形式的机械刺激并且向中枢神经系统传递，它们分布到躯体各个部位，包括皮肤、肌腱、肌肉、关节囊及内脏等［5］。

2 机械敏感性神经元MS通道的研究方法

1999年Levine的实验室在背根神经元（DRG）胞体上成功记录到MS电流，表明了背根神经元具有机械敏感性并且可以传递兴奋、导致离子跨膜流动及MS电流的产生，并且在背根神经元上记录到的 MS电流的潜伏期只有0．4～0．8ms［5］，这个结果说明了形成MS电流的是MS通道而非第二信使。

记录MS电流应用的主要是机械膜片钳［5］，它可以通过电驱动玻璃探头作用于培养的背根神经元表面进而实施全细胞膜片钳，刺激电极的位移至少在距离胞体500nm以上。该技术的主要缺陷是不能在体内状态下进行，但是好在培养的感觉神经元在体外条件下依然能维持它固有的特性，如对温度、化学刺激及机械刺激的敏感性。

3 机械敏感性神经元上的通道蛋白

经过大量研究，目前主要有4种不同类型的通道蛋白被鉴别出来，这些通道蛋白被认为是动物体内可能的机械感觉传导分子：退行性蛋白／上皮钠通道／酸敏感通道（DEG／ENaC／ASIC）通道、瞬时感受器电位（TRP）通道、双孔钾通道（K2P通道）及Piezo蛋白。

3．1 DEG／ENaC／ASIC通道

随着秀丽隐杆线虫上退行性蛋白（DEG－1、MEC－4）和哺乳动物的上皮钠通道（ENaC）的发现，DEG／ENaC通道蛋白因此而得名［6］。DEG／ENaC通道蛋白还包括酸敏感通道及FMRF氨基酸门控通道，它属于配体门控性、非电压依赖的去极化阳离子通道，选择性高通透Na＋，对Ca2＋和K＋低度通透［7］。典型的DEG／ENaC通道有短的细胞内氨基末端与羧基末端，2个跨膜序列和1个大的富含半胱氨酸的细胞外袢环。目前有7种同种型ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3、ASIC4 和ASIC5［8］，被5种基因（Accn1、Accn2、Accn3、Accn4、Accn5）编码的ASIC蛋白的亚单位鉴别出来，不同的亚单位形成动力学、pH值敏感性、组织分布、电生理及药理学特性不同的同型和异型二聚体酸敏感通道［9］。在生理学范围内pH值的变化可激活ASICs，产生快速的去极化内向电流，这些内向电流可被阿米洛利抑制，酸是ASICs目前唯一已知的该通道激活剂，ASIC1a同聚体对酸敏感度高，它的pH50＝6．0（pH50为电流变化半数时的pH 值），但失活较快［10］。ASIC2a对pH 的敏感度较低（pH50＝4．35），失活慢。ASIC3所介导的电流包含快速失活及稳态部分，其pH50分别为6．5和3．5。ASICs家族可被细胞外的H＋激活，其广泛表达于中枢及外周神经系统［9］，在非神经组织中，ASIC1～3表达于骨组织，ASIC4表达于脑垂体，人类的ASIC3表达于肺腺上皮细胞［11］。

研究者最初是在研究秀丽隐杆线虫的触觉时，认识到DEG／ENaC通道蛋白可能和机械转导相关，他们发现编码DEG／ENaC通道蛋白的2种基因Mec－4和Mec－10表达于秀丽隐杆线虫触觉感受性神经元上，并且其突变可导致触觉敏感性的减退［12］。随后的研究发现ASIC2a和ASIC3表达于皮肤的机械敏感结构如梅克尔细胞，基因敲除ASIC2导致皮肤机械敏感性增加［13］。ASICs在内脏的机械敏感性神经元上发挥更为重要的作用，ASIC2的缺失会产生一个混合效应，即胃食管黏膜神经末梢机械敏感性增加，胃及食管张力受体减少，结肠浆膜神经末梢敏感性增加，结肠系膜神经末梢敏感性无变化，而ASIC3基因敲除的小鼠则表现出机械敏感性的普遍降低［14］。敲除ASIC1a对皮肤的机械感受器功能无影响，但却可增加内脏传入性神经的机械敏感性［15］。ASIC2基因敲除大鼠表现出快适应的皮肤低阈值的机械敏感性降低，然而也有研究表明ASIC2基因敲除对内脏及皮肤的机械感受器无影响［16］。最近发现ASIC2表达于动脉压力感受器的胞体和末梢，并且其表达增高可导致压力感受器的敏感性增加，ASIC2缺失的大鼠则表现出高血压及压力敏感性的降低［9］，这些现象说明了ASIC2在血压的机械转导中发挥重要的作用。对于ASICs家族与机械传导的关系尚需进一步研究。

3．2 TRP通道

TRP通道最早发现于果蝇的视觉系统，因突变果蝇对持续光刺激只产生瞬时电位而非持续的峰电位而得名［17］。TRP通道的典型结构包括6个跨膜功能区（S1～S6），在S5和S6之间疏水基团构成的孔型结构形成离子通过的孔道，位于细胞内的氨基及羧基末端长度不等［5］。根据氨基酸序列同源性将TRP家族分为7个亚家族：TRPC、TRPV、TRPM、TRPP、TRPML、TRPA和TRPN。TRP通道属于非选择性阳离子通道，主要对Ca2＋和Na＋高度通透，TRPM6和TRPM7对 Mg2＋高度通透［18］。TRP通道主要分布于感觉神经元，介导包括化学、温热、机械刺激等诱导的内脏痛［19－20］，一些TRP通道对机械传导过程的影响提示其可能在机械转导中发挥作用，但是尚缺少直接的证据。

原位杂交及RT－PCR技术揭示TRPV4表达于许多组织中，大量表达于肾远曲小管的上皮组织，也少量表达于心、肝、肺、脾等组织及毛细胞、听神经节和脑内的其它感觉传导神经元［21－22］等，不仅可被温度变化及酸性pH激活，同时也可被低渗环境下脂肪酸所介导的细胞肿胀间接激活，因而TRPV4被认为是一种渗透压感受器［5］，对TRPV4作用研究最多的是其在哺乳动物的神经系统中机体渗透压变化时的反应，当血浆高渗时，室周器的渗透压敏感性神经元通过器官血管终板（OVLT）及穹窿下器官（SFO）促使下丘脑释放ADH并且促进结肠和肾脏对水 的 重 吸 收［23－24］。OVLT 及 SFO 都 表 达 TRPV4，TRPV4基因敲除的老鼠表现出饮水减少趋势及高渗状态［25－26］。通过基因敲除制作 TRPV4－／－大鼠，以正常野生型TRPV4＋／＋大鼠作对照，TR－PV4－／－鼠对压迫尾部及酸刺激引起的疼痛敏感性显著降低［27－28］。在鼠的视网膜神经节细胞中发现TRPV4可以介导钙内流并与节细胞的凋亡相关［13］。另外，在炎症过程中，痛觉神经元对渗透压及机械刺激会产生痛觉过敏，TRPV4在其中发挥至关重要的作用［5］。

TRPA1存在于皮肤感觉神经末梢，可被芥子油、大麻素等激活［29］。在秀丽隐杆线虫的机械感觉功能研究中发现TRPA1可能在机械转导中发挥重要作用［30］。在TRPA1缺陷的小鼠中发现其四肢对有害机械刺激的反应性降低［31］，但未能在其它的研究中得以证实［30］。最近研究发现，TRPA1可增加正常状态及炎症反应下的内脏传入神经元的机械敏感性［32］，在细胞水平，TRPA1－／－的背根神经节表现出机械敏感性中等反应电流的缺失［33］，这些发现提示TRPA1可能参与机械转导。

3．3 K2P通道

近期的研究发现了一种新的弱内向整流性K通道超家族蛋白质——K2P通道，它有4个跨膜功能区和2个前后排列的孔道区，其N端与C末端均位于胞内，胞外侧含跨膜片段与孔道结构形成的环形结构。4个孔的二聚物组成了允许离子通过的通道，其产生的电流是瞬时性和非失活性的，在所有膜电位时程中均有活性，对经典的钾通道阻滞剂不敏感。K2P通道按照其功能可被分为4类［34］：①TWIK－1和 TWIK－2表达弱内向整流钾通道，TWIK－1主要在中枢神经系统表达而TWIK－2主要在外周表达［35－36］；②TREK－1和 TREK－2被多不饱和脂肪酸和机械张力所激活，TREK－1在中枢神经系统分布水平较高，而在外周组织中水平较低，TREK－2在胰腺和肾脏组织中高表达，而在脑、睾丸、结肠中低表达［37］；③TRAAK也可被多不饱和脂肪酸及机械张力激活，在所有神经元及体细胞有表达，但在脑和脊髓多数部位的轴突和树突中较少，而在视网膜神经节等树突中聚集［38］；④TASK－1、TASK－2、TASK－3、TASK－4、TASK－5表达酸度敏感性外向整流钾通道，TASK－1在小脑及躯体运动神经元中高表达［39］。

3．4 Piezo蛋白

最近的一项研究鉴定了一种新的机械敏感性通道蛋白，Piezo蛋白家族［40］。同其他MS通道类似，Piezo通道选择性通透 Na＋、K＋、Ca2＋和 Mg2＋，反转电位是0mV，其结构含有2 100～4 700个氨基酸序列，24～39个完整的跨膜结构蛋白，跨膜结构域贯穿整个Piezo蛋白。在Piezo蛋白上并没有发现其含有明显孔道结构及重复序列，然而Piezo介导的MS电流可以被经典的MS通道阻滞剂Gd3＋及RR所阻断［41］。脊椎动物的Piezo包含2个成员：Piezo1和Piezo2，其也存在于多细胞的真核生物体内［40］。Piezo1主要表达于皮肤，而Piezo2主要表达于膀胱、结肠、肺及背根神经元［40］。在果蝇上发现的亦同时表达于人类细胞的Piezo可导致MS电流产生，Piezo1和Piezo2所产生的MS电流类似，但是在膜电导与动力学上各异，Piezo2失活较快并且表现出低电导及低表达［42］。外面向外式的膜片钳模式下产生的Piezo1可被一种机械门控性阳离子通道的特异性阻断剂GsMTx4阻断［43］，表明其可能是一种新的MS通道。敲除Piezo1后机械性的伤害感受也同时消失，表明其在有害刺激所致的生理反应中发挥一定的作用［43］。Piezo蛋白与神经系统生理上相关，其在哺乳动物上的高表达也提示其可能参与一系列的生物学进程。最近的2项研究表明Piezo1在一些非感觉的自我平衡的上皮细胞及红细胞体内稳态的维持上扮演重要的角色［44］，Piezo1基因的改变可能调控MS通道的下游通路，进而增加红细胞内的阳离子［45］。

4 MS通道的门控机制

关于门控机制，Perozo等［46］认为，MS通道的调控有2种模型，即双分子层模型和栓系模型。

双分子层模型的理论主要建立在对细菌MS通道MscL及MscS的研究。每个通道都是由单一的膜蛋白多聚体构成，当多聚体欠表达时，细菌就很难适应渗透压的变化［47］。最新的研究发现，插入双分子层通道的机械敏感性与通道和双分子层的紧密连接有关，膨胀、收缩或局部膜曲率的改变可直接影响膜通道的关闭状态与开放状态。双分子的重建为通道双分子层模型提供了明确的证据，越来越多的证据表明一些真核生物的MS通道也是由双分子层的张力调控的［48］。

双分子层模型基于一种不考虑膜流动性的假设。在有细胞壁的原核生物中能够产生可影响插入其内的蛋白质或复合物结构的张力，但动物细胞有多余的膜面积，在引起通道开放之前就足以缓冲张力。在栓系模型，MS通道嵌入细胞膜中，与细胞骨架和细胞外基质成分紧密相连。这种锚定作为门控弹簧，可直接控制通道的开放。机械力通过细胞骨架和细胞外基质直接传给通道，而不需要依赖脂质双分子膜上的张力。这种栓系模型与动物感觉神经元的MS通道门控有关。

5 MS通道与人类疾病的关系

离子通道病是由于编码离子通道亚单位的基因发生突变或者表达异常，或内环境中出现病理性内源性物质时，离子通道的结构及功能发生不同程度的异常，从而导致机体生理功能紊乱，引起先天或后天性疾病。其中多种病理表现或疾病与MS通道的表达有直接关系，例如背根神经节ASIC3表达上调与大鼠骨癌痛的形成和维持可能有关［49］，TRPC6基因突变与激素抵抗性肾病综合征相关［50］，ASICs的抑制剂阿米洛利有抗惊厥作用［51］，ASIC2的突变与高血压有关［17］，TRPA1与糖尿病的发生有关［52］，Piezo1基因突变与围产期红细胞增多有关［45］，TRPM4基因缺陷的小鼠通过增加儿茶酚胺（CAs）的分泌而增加小鼠高血压发病的风险［53］，心房钠尿肽（ANP）是血压调节机制中重要的调节因子，ANP的释放由压力激活的Cl－介导［54］。

青光眼是一组以视网膜神经节细胞及轴突的慢性进行性丢失为特征的视神经病变，眼压升高是其主要的危险因素。眼压的高低有赖于睫状体生成的房水量与经小梁网途径及葡萄膜巩膜途径外流的房水量之间的动态平衡。正常眼压具有相对稳定性及双眼对称性，提示机体存在眼压自稳调节机制。眼压感受和调节机制尚不清楚，研究表明神经性调节机制可能参与其中，三叉神经被认为是可能的传入神经，但眼压感受机制目前尚未见报道。超微电镜观察发现分布在人类和猴的小梁网和巩膜突上的三叉神经末梢含有丰富的线粒体，和细胞外基质中的弹力纤维联系紧密，具有机械敏感性神经末梢的形态特点［55－56］。MS通道是否参与眼压的感受与调控有待进一步研究。体内研究发现视网膜神经节细胞的胞体及轴突上均存在可被压力、牵张及氨基酸激活的机械敏感性双孔钾通道TRAAK，体外研究发现氨基酸诱导视网膜神经节细胞TRAAK开放可导致节细胞凋亡［57］。在大鼠的视网膜神经节细胞中发现TRPV4的存在，TRPV4能够介导钙内流，可能与节细胞的凋亡相关［11］。这些研究表明 MS通道可能参与高眼压所致的神经节细胞的凋亡。

6 前景与展望

MS通道在组织生长、形态发生及内环境的稳定等生物体正常生理功能，以及某些疾病的发生、发展和转归中起重要的作用。目前的研究主要是针对低等生物，而对高等动物的病理状态下MS通道的表达研究仍处于初级阶段。对于感觉神经元上哪些具体的通道参与了机械转导过程以及机械转导蛋白的结构、分布及功能，转导发生的机制和脂质环境对转导过程的影响仍需进一步研究。从MS通道与疾病的关系出发，研究MS通道的门控机制对于一些疾病的病理生理机制研究、早期诊断、早期采取干预措施及治疗具有重要的临床意义。

MS通道是动脉压力感受器工作的核心，在维持血压稳定、调节心血管活动中发挥重要作用，有关其机电换能的分子机制是研究热点。眼内压升高是青光眼主要致病因素，其眼压感受和调节机制尚不清楚，从MS通道的角度研究眼压的感受和调节，以及眼压升高触发节细胞凋亡的机制，是十分值得探讨的领域。

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