应用粒细胞刺激因子误诊为白血病1例形态学分析

杨立东等

[摘要] 人类粒细胞集落刺激因子在临床应用方面的作用正越来越多的被发现，但是它的安全性仍然存在争议。应用该类药物一定要严格按照患者的适应证来进行，在使用过程中要及时观察，充分考虑可能发生的药物反应及安全性，并做好临床与其他医技等检查科室的沟通。

[关键词] 人类粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；类白血病反应；急性髓细胞白血病（AML-M2b）；安全性

[中图分类号] R733.7 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）01-165-03

近年来，粒细胞集落刺激因子在临床应用中，越来越得到广泛的应用和治疗。无论是在粒细胞减少或缺乏症中，还是在白血病的辅助治疗当中，都发挥着越来越重要的作用。但在临床应用中，不排除有些医生对病情的了解不足，或者急会诊工作做得不够完善，临床与医技科室之间沟通不力，而盲目给患者使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）而导致误诊为急性白血病或发生类白血病反应等病例。现就本实验室近期误诊的1例病例进行报道如下。

1 临床资料

患者：郑某，女，65岁。因发热，意识不清由下级医院转入本院神经内科。患者在外院前二日检查血常规：WBC：0.8×109/L；Hb：105g/L；RDW：16.5；PLT：88×109/L。入院后化验检查：WBC：3.8×109/L；Hb：108g/L；PLT：89×109/L；RDW：16.2。生化指标：GLU：11.04mmol/L，BUN：8.6mmol/L，CA：2.18mmol/L，TP：49g/L，ALB：21g/L。由于血常规三系减少，提请血液科会诊，行骨髓穿刺。本实验室骨髓报告：骨髓增生活跃（-），原始粒细胞4%，早幼粒细胞+中幼粒细胞占42.5%，该细胞胞浆量多，可见大量粗细不一的颗粒，胞浆嗜碱性，易见空泡变性（图1），部分细胞胞浆中可见粉红色团块状包涵体样结构（图2），部分细胞核仁明显，可见核浆发育不平衡现象，未见AUER小体，偶见内外浆现象。红系比例偏低，成熟红细胞大小不一，全片共见巨核细胞45个，以成熟无血小板产生细胞为主，血小板呈单个小堆分布，易见。由于原始及幼稚粒细胞增多，行骨髓过氧化物酶染色：POX染色强阳性（图3）。外周血细胞涂片未见原始及幼稚粒细胞，粒细胞比例减低，胞浆颗粒增多增粗。由于骨髓中该类早幼粒细胞及中幼粒细胞形态异常，根据显微镜下细胞形态特点，本实验室人员经过综合分析，初步考虑为异常中幼粒细胞增生为主的急性髓细胞白血病AML-M2b，建议进一步染色体及融合基因检查，明确诊断。

将结果汇报给临床，由于该患者2日内血常规差异较大，与临床医生沟通，建议进一步检查，及进一步了解患者病史及体征。发现该患者肝脾淋巴结均无异常变化。患者家属入本院主诉一栏曾说过在下级医院转出前曾经注射过一只“升白针”，但在血液科会诊时骨髓申请单上并没有注明该主诉。于是我们分别与血液科及神经内科经诊医生联系，并与患者家属联系，最终，联系到转诊医院经治医生，了解到由于该患者白细胞明显减低，在转院前注射过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。于是，我们又与本院血液科医生沟通，及查阅相关临床资料，了解到G-CSF有导致类白血病反应的副作用。考虑到患者的经济负担，于是取消提检染色体等相关项目，进一步结合临床治疗。首先提检血、尿和其他有关的培养等检验项目，立即对患者进行消毒隔离保护，置入空气净化的无菌室内，加强皮肤、口腔护理，以防交叉感染。由于该患者发热、意识障碍，情况较重，并且外院治疗效果不佳的情况下转入，所以考虑直接首选替考拉宁（他格适，进口分装批准文号： J20090077，西林瓶包装，200mg /瓶，1瓶/盒）治疗。

替考拉宁首剂量400mg加入100mL生理盐水中静滴，1次/12h，此后以200mg加入100mL生理盐水中静滴，1次/12h；同时口服：环丙沙星500mg Po Tid+阿莫西林500mg Po Tid。4d后患者体温开始下降至正常范围。此时细菌培养结果显示为金葡菌感染。由于病原学明确，继续应用该方案治疗。期间监测血常规及放射线检查，继续执行消毒隔离保护，及预防交叉感染。14d后，经细菌学、血液学、放射线等检查，患者感染得到控制。白细胞在正常范围。于20日后复查骨穿，骨髓原始细胞及幼稚细胞比例趋于正常。最终考虑为严重感染后引起的粒细胞缺乏症，由于应用G-CSF而导致的类白血病反应。建议患者定期复查。

2 讨论

G-CSF是一种对粒细胞增殖分化、成熟具有调节功能的细胞生长因子，用于临床治疗和预防化疗引起的中性粒细胞减少，发热和感染[1]。研究显示，用G-CSF治疗后中性粒细胞的毒性颗粒明显增加，其吞噬和趋化功能明显增强，能恢复到正常水平，甚至超过正常水平。而且用G-CSF治疗后，中性粒细胞的表型亦发生改变[2]。郭淑利等[3]观察，阿克拉霉素、阿糖胞苷联合G-CSF方案进行急性髓性白血病治疗，明显控制患者的临床症状，疗效显著。主要是其化疗期间的不良反应发生率明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。李舜等[4]通过文献分析方法总结出用于化疗后骨髓抑制时，rhG-CSF不良反应发生率低，患者耐受性较好。杨荣金等[5]报告选用G-CSF联合小剂量米托蒽醌（MTZ）+阿糖胞苷（Ara-c）即MA化疗方案疗效肯定，不良反应轻微，值得临床推广应用。而且应用rh-CSF治疗儿童AML是安全而有效[6]。

G-CSF主要用于各种原因引起的粒细胞减少症及外周血干细胞的动员。近年来关于G-CSF免疫调节作用及应用成为了研究热点[7]。目前，rhG-CSF广泛用于各种原因引起的骨髓增生低下，取得了较满意的疗效。但在临床应用过程中，不断地有报道阐述应用GSF引起副作用的报告。刘晓玲等[8]报告重组人粒细胞集落刺激因子注射液致精神异常1例，有报道在化疗后骨髓抑制期应用G-CSF可出现骨髓坏死，分析认为这与粒细胞缺乏期G-CSF半衰期比正常情况下延长，从而刺激骨髓内细胞不断增生，促使微循环障碍加重，导致骨髓缺氧缺血有关[9]。

更有多起报道由于应用GSF引起类白血病反应的现象，甚至误诊为急性白血病[10-11]。本实验室这例患者也是由于应用了GSF后导致误诊为急性白血病。人类粒细胞集落刺激因子在临床应用方面的作用正越来越多的被发现，但是它的安全性仍然存在争议。李占英等[12]也对该类药物的应用安全性方面做过研究。所以应用该类药物一定要严格按照患者的适应证来进行，不能单方面的以白细胞降低为主要使用准则，在使用过程中要及时观察，充分考虑可能发生的药物反应及安全性，避免不良反应的发生，并做好临床与其他医技等检查科室的沟通。

从该例患者的骨髓诊断来看，按照细胞形态学分析（后来本室又进行回顾性阅片）该细胞的形态的确很接近AML-M2b白血病细胞的形态，而且部分组化染色也很支持。按照细胞形态学考虑诊断为AML-M2b是无可厚非的。这说明GSF应用后骨髓粒细胞系统形态学产生改变，有报道应用G -CSF治疗期间，骨髓象可见到某个阶段的中性粒细胞不成比例的明显增高，如早幼粒细胞增多、分叶核细胞增多等，并有质的变化[13]。与相关报道也相符合。关键的问题就在于，现在临床和实验室的沟通工作做的不细致。临床医生提请特殊类申请单时对患者的病史，体征等临床资料提供的不足，甚至是不提供。如果实验室人员单纯的从检验工作方面去做，不去主动了解患者的病史等相关资料就很容易对某些疾病造成误诊。这不但加重患者的负担，也易造成重大医疗事故。所以临床医生对于申请骨髓形态学检查等其他具有诊断意义的检查时尽量要全面的提供患者的临床资料；实验室工作人员也应加强与临床的沟通，遇有异议的结果时一定要多方面考虑，避免给患者造成损失，保证医疗安全。

[参考文献]

[1] 童向民，宋菊贞.应用粒细胞集落刺激因子致外周血和骨髓类白血病反应[J].临床血液学杂志，2000，13（1）：41-42.

[2] 孙莉莉，薛学温，王桂云，等.G-CSF对儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗作用[J].青岛大学医学院学报，2007，43（3）：242-243，246.

[3] 郭淑利.阿克拉霉素、阿糖胞苷联合G-CSF治疗复发急性髓系白血病的临床观察[J].当代医学，2013，8（1）：39-40.

[4] 李舜，郭益静，陈力.重组人粒细胞集落刺激因子不良反应的文献分析[J].中南药学，2011，9（12）：932-936.

[5] 杨荣金，宋李梅.G-CSF联合小剂量MA治疗低增生性AML疗效探讨[J].现代临床医学，2009，35（2）：120.

[6] 陈娟，黄玉瑛.粒细胞集落刺激因子辅助治疗小儿急性白血病疗效的Meta分析[J].山东医药，2012，52（11）：53-54.

[7] 毛跃峰，胡致平.粒细胞集落刺激因子的免疫调节作用研究进展[J].中国肿瘤，2012，21（3）：203-205.

[8] 刘晓玲，郭颖，张玎.重组人粒细胞集落刺激因子注射液致精神异常1例[J].中国医院药学杂志，2010，32（16）：1423-1424.

[9] 袁小庚，董秀娟，陈蕾，等.急性白血病化疗后粒细胞集落刺激因子致骨髓坏死1例附文献复习[J].中国现代药物应用，2011，5（18）：85-86.

[10] 沈悦娣，余建恒，童向民.粒细胞集落刺激因子致特殊类白血病反应7例分析[J].浙江预防医学，2003，15（8）：58-59.

[11] 张瑛，王雅香，何雯.国产rhG-CSF致儿童类白血病样改变10例[J].中国小儿血液，2001，6（2）：68-70.

[12] 李占英，王农乐，王鹤尧.rhG-CSF与rhGM-CSF的临床应用及安全性[J].药物不良反应杂志，2003，5（4）：224-228.

[13] 林桂真，陈美莲，黄仁魏，等.粒细胞集落刺激因子应用后骨髓粒系统细胞形态学改变及其临床意义[J].广东医学，2005，26（4）：487-488.

（收稿日期：2013-10-24）

更有多起报道由于应用GSF引起类白血病反应的现象，甚至误诊为急性白血病[10-11]。本实验室这例患者也是由于应用了GSF后导致误诊为急性白血病。人类粒细胞集落刺激因子在临床应用方面的作用正越来越多的被发现，但是它的安全性仍然存在争议。李占英等[12]也对该类药物的应用安全性方面做过研究。所以应用该类药物一定要严格按照患者的适应证来进行，不能单方面的以白细胞降低为主要使用准则，在使用过程中要及时观察，充分考虑可能发生的药物反应及安全性，避免不良反应的发生，并做好临床与其他医技等检查科室的沟通。

从该例患者的骨髓诊断来看，按照细胞形态学分析（后来本室又进行回顾性阅片）该细胞的形态的确很接近AML-M2b白血病细胞的形态，而且部分组化染色也很支持。按照细胞形态学考虑诊断为AML-M2b是无可厚非的。这说明GSF应用后骨髓粒细胞系统形态学产生改变，有报道应用G -CSF治疗期间，骨髓象可见到某个阶段的中性粒细胞不成比例的明显增高，如早幼粒细胞增多、分叶核细胞增多等，并有质的变化[13]。与相关报道也相符合。关键的问题就在于，现在临床和实验室的沟通工作做的不细致。临床医生提请特殊类申请单时对患者的病史，体征等临床资料提供的不足，甚至是不提供。如果实验室人员单纯的从检验工作方面去做，不去主动了解患者的病史等相关资料就很容易对某些疾病造成误诊。这不但加重患者的负担，也易造成重大医疗事故。所以临床医生对于申请骨髓形态学检查等其他具有诊断意义的检查时尽量要全面的提供患者的临床资料；实验室工作人员也应加强与临床的沟通，遇有异议的结果时一定要多方面考虑，避免给患者造成损失，保证医疗安全。

[参考文献]

[1] 童向民，宋菊贞.应用粒细胞集落刺激因子致外周血和骨髓类白血病反应[J].临床血液学杂志，2000，13（1）：41-42.

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[12] 李占英，王农乐，王鹤尧.rhG-CSF与rhGM-CSF的临床应用及安全性[J].药物不良反应杂志，2003，5（4）：224-228.

[13] 林桂真，陈美莲，黄仁魏，等.粒细胞集落刺激因子应用后骨髓粒系统细胞形态学改变及其临床意义[J].广东医学，2005，26（4）：487-488.

（收稿日期：2013-10-24）

更有多起报道由于应用GSF引起类白血病反应的现象，甚至误诊为急性白血病[10-11]。本实验室这例患者也是由于应用了GSF后导致误诊为急性白血病。人类粒细胞集落刺激因子在临床应用方面的作用正越来越多的被发现，但是它的安全性仍然存在争议。李占英等[12]也对该类药物的应用安全性方面做过研究。所以应用该类药物一定要严格按照患者的适应证来进行，不能单方面的以白细胞降低为主要使用准则，在使用过程中要及时观察，充分考虑可能发生的药物反应及安全性，避免不良反应的发生，并做好临床与其他医技等检查科室的沟通。

从该例患者的骨髓诊断来看，按照细胞形态学分析（后来本室又进行回顾性阅片）该细胞的形态的确很接近AML-M2b白血病细胞的形态，而且部分组化染色也很支持。按照细胞形态学考虑诊断为AML-M2b是无可厚非的。这说明GSF应用后骨髓粒细胞系统形态学产生改变，有报道应用G -CSF治疗期间，骨髓象可见到某个阶段的中性粒细胞不成比例的明显增高，如早幼粒细胞增多、分叶核细胞增多等，并有质的变化[13]。与相关报道也相符合。关键的问题就在于，现在临床和实验室的沟通工作做的不细致。临床医生提请特殊类申请单时对患者的病史，体征等临床资料提供的不足，甚至是不提供。如果实验室人员单纯的从检验工作方面去做，不去主动了解患者的病史等相关资料就很容易对某些疾病造成误诊。这不但加重患者的负担，也易造成重大医疗事故。所以临床医生对于申请骨髓形态学检查等其他具有诊断意义的检查时尽量要全面的提供患者的临床资料；实验室工作人员也应加强与临床的沟通，遇有异议的结果时一定要多方面考虑，避免给患者造成损失，保证医疗安全。

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[9] 袁小庚，董秀娟，陈蕾，等.急性白血病化疗后粒细胞集落刺激因子致骨髓坏死1例附文献复习[J].中国现代药物应用，2011，5（18）：85-86.

[10] 沈悦娣，余建恒，童向民.粒细胞集落刺激因子致特殊类白血病反应7例分析[J].浙江预防医学，2003，15（8）：58-59.

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[13] 林桂真，陈美莲，黄仁魏，等.粒细胞集落刺激因子应用后骨髓粒系统细胞形态学改变及其临床意义[J].广东医学，2005，26（4）：487-488.

（收稿日期：2013-10-24）