利动治疗肝硬化并发C型肝性脑病的临床观察

刘晓丽　周纯智

[摘要] 目的 观察利动（66.7%乳果糖）口服溶液治疗肝硬化并发C型肝性脑病的疗效及安全性。 方法 根据患者的不同的经济状况及自身意愿，将肝硬化并发C型肝性脑病的住院患者78例分为治疗组（n=39）和对照组（n=39），治疗组给予利动及常规治疗，对照组予利福昔明加常规治疗。于治疗前及治疗后24h、14d按照国外广泛使用的简易肝性脑病严重程度评分表（CHESS）进行程度评定并记录不良反应。 结果 与治疗前相比，治疗后24h、14d两组CHESS评分均下降[治疗组：（5.8±3.1） VS （2.1±2.0），P<0.05；对照组：（5.9±3.0）VS（3.6±2.5），P<0.05）]，治疗组优于对照组（P<0.05）。 结论 利动可明显改善肝性脑病所致的神经精神障碍，疗效优于利福昔明加常规治疗，并可改善远期预后，安全性良好。

[关键词] 肝性脑病；肝硬化；乳果糖；利福昔明

[中图分类号] R575.2；R747.9 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）01-103-03

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由肝功能严重失调或障碍所致、以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调综合征。患者常常出现精神、神经方面的异常，如行为失常、意识障碍，乃至昏迷，亦可伴有其他神经系统体征[1]。该病发病机制复杂，是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一。临床上可以表现为范围和程度较广的神经精神异常，具有潜在的可逆性，从用电生理检测或智力测验方法能检测到的轻微异常，到行为异常、智力减退、人格改变，甚至发生不同程度的意识障碍[2]。临床上，C型肝性脑病最为常见，其中肝硬化并发肝性脑病发生率较高，是肝硬化致残、致死的主要原因之一[3]。目前国内外广泛认同肝性脑病常规治疗包括去除诱因、对症支持、降低血氨、保肝治疗等措施，现阶段还没有更好的诊疗技术阻止症状型肝性脑病的加重和进一步恶化。我院采用利动（66.7%乳果糖口服溶液）联合常规治疗78例C型肝性脑病患者，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组标准：选择2010年7月～2012年1月在我院住院治疗的肝硬化并发肝性脑病患者78例，满足2009年肝性脑病诊断治疗专家委员会诊断标准，且满足2009年《实用内科学》（陈灏珠主编，人民卫生出版社，第13版）关于肝硬化并发肝性脑病的诊断依据；男50例，女28例，年龄40～80岁；肝硬化病史6～14年，有肝炎病史60例；空腹静脉血氨范围60～539μmol；临床分期为Ⅰ～Ⅳ期肝性脑病；经头CT排除脑卒中等神经外科疾病。

排除标准：年龄80岁以上；轻微HE （minimal HE，MHE）；全身各系统或脏器较重疾病以及对多种药物有过敏史者；代谢中毒性脑病；治疗依赖性HE。

符合入组标准的病例共78例。根据患者的不同的经济状况及自身意愿，将78例患者分为对照组和治疗组（两组患者的年龄，性别，病情等方面比较均无显著性差异），患者及家属已签署知情同意书。

1.2 方法

所有入组患者均于发病后24h内常规治疗，包括：去除诱因、对症支持、降低血氨、保肝治疗等措施，治疗组在常规治疗外，首个24h口服（或鼻饲）利动乳果糖口服溶液（北京韩美药品有限公司，S20065730，批号 20100321）60mL，tid，po，然后改为利动50mL，tid，po，共14d，在口服（或鼻饲）利动时停用硫酸镁导泻。对照组在常规治疗之外，予以口服（或鼻饲）利福昔明片（沈阳同联药业有限公司，H20040052，批号 20100401）400mg，tid，po，共14d。治疗期间本组内患者均不再使用相关治疗药物。

1.3 观察指标及频度

1.3.1 神经功能障碍 指标采用简易肝性脑病严重程度评分表（clinical hepatic encephalopathy staging scale，CHESS）进行评分[4]，治疗前、后和治疗结束各计分1次。

1.3.2 实验室检查 治疗前、后各查1次血尿常规，便常规加隐血，肝肾功能，血氨，空腹血糖，电解质，血气分析，血脂和心电图。

1.4 疗效判定

疗效以终止点判定（即死亡或治疗14d结束时）。主要疗效判定标准：以疗效终止点CHESS临床评分（0～9分）划分[5]。有效为基本痊愈+明显好转+好转，以此计算有效率。A、基本痊愈：临床评分0分；B、明显好转：好转为MHE，临床评分1～3分；C、好转：临床分期改善，临床评分较治疗前下降；D、无效（死亡）：临床评分未下降或死亡。

1.5 统计学分析

统计学数据处理使用SPSS 17.0软件，计量资料用 （）表示，计量资料均采用成组设计资料u检验，计数资料采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 有效性分析

两组患者CHESS评分比较，两组治疗后，24h和14d CHESS评分均显著降低，与治疗前比较差异有显著性（P<0.05）；治疗组与对照组相比，治疗14d 的CHESS评分显著低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 安全性分析

治疗组在接受利动治疗过程中出现轻度腹泻1例，患者给予相应的对症处理后腹泻停止。

3 讨论

肝性脑病是肝硬化严重并发症，也是常见死亡原因。肝性脑病发病机制主要与血氨升高、假神经递质以及支链氨基酸和芳香族氨基酸比例失调等因素有关，其中占重要地位的是氨中毒学说，也就是说，血氨升高引起氨中毒是肝性脑病的重要原因[6]。肝硬化等严重肝病时，由于肝脏转化利用、清除氨及合成尿素的能力减退或消失，以致肠道产生的氨不经肝脏解毒，而直接进入体循环，使血氨升高。血氨对于神经毒性作用较强，可引起脑细胞、脑组织功能紊乱，临床表现为肝性脑病的精神和神经症状。因此，临床上促进氨排泄，减少氨吸收，加速氨转化，有助于降低血液中氨浓度是预防和治疗肝性脑病的常见措施和重要环节[7]。

Prasad 及Als-Nielsen的研究表明，乳果糖是人工合成的含酮双糖，不能在小肠内吸收。可被乳酸杆菌和结肠双歧杆菌分解成乳酸和醋酸，使肠道内pH值降低，在它的作用下，大多数氨在肠道转变成难吸收的铵离子，导致氨的吸收减少，最终血氨容易渗入结肠腔内，更利于排出。乳果糖通过使结肠蠕动增加，肠道内容物排泄加快；酸化肠道，渗透性缓泻2种途径促进血氨排出；另外， 乳果糖还能抑制产内毒素的致病菌和蛋白分解菌的生长，从而减少内毒素和氨的产生和吸收；同时也可减少腹腔积液感染的机会[8-9]。因此，对于肝硬化并发肝性脑病等需要长期用药的C型肝性脑病患者，不吸收双糖是首选用药。综上所述，利动乳果糖口服溶液可以对肝硬化并发的肝性脑病起到标本兼治的双重效果。

BASS及MAS等的研究指出，利福昔明属于非氨基糖苷类抗菌药，是利福霉素的衍生物，具有广谱、强效的抑制肠道内细菌生长等作用，该药物口服后不吸收，只在胃肠道局部起作用，疗效优于经典乳果糖制剂[10]。但因其胃肠道反应较重，不利于长期使用。

研究发现，利动（66.7%乳果糖）安全性高，但临床工作中应注意大剂量使用过程中偶尔会出现轻微腹泻，应及早减少药量或停药，即可迅速缓解腹泻，不会进一步加重肝性脑病或引起机体水、电解质平衡紊乱。

本研究结果显示，利动（66.7%乳果糖）口服液治疗组患者较对照组神经功能障碍评分显著下降，临床疗效与对照组之间有明显差别。提示利动（66.7%乳果糖）口服液因其浓度及剂型符合本组治疗需要，是治疗肝硬化并发肝性脑病的有效药物，同时也未发现严重腹泻等并发症，值得临床推广。但临床工作中注意既往有严重消化性溃疡及结肠炎病史患者，及早应用抑制胃酸分泌药物及抗生素类药物，以减少严重腹泻的发生。

[参考文献]

[1] 陈灏珠，林果为.实用内科学[M].第13版.北京：人民卫生出版社，2009：2120-2126.

[2] 肝性脑病诊断治疗专家委员会.肝性脑病诊断治疗专家共识[J].中华试验和临床感染病杂志（电子版），2009，3（4）：449-473.

[3] Ferenci P，Lockwood A，Mullen K，et al.Hepatic Encephalopathy definition，nomenclature，diagnosis， and quantification：final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology，Vienna，1998[J].Hepatology，2002，35：716-721.

[4] Maiko Sakamoto，William Perry，Robin C，et al.Clinics in Liver Disease[J].Clinics in Liver Disease， 2012，16（1）：27-42.

[5] Ortiz M，Cordoba J，Doval E，et al.Development of a clinical hepatic encephalopathy staging scale[J].Alimentary Pharmacology & Therapeutics，2007，26（6）：859–867.

[6] 徐芳.门冬氨酸鸟氨酸与乳果糖联合治疗肝性脑病临床观察[J].中国药物与临床，2012，12（2）：230-231.

[7] 高利民，冯义朝，王恬，等.肝性脑病发病机制的研究进展[J].国际消化病杂志，2010，30（2）：65-67.

[8] Prasad S，Dhiman RK，Duseja A，et al.Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy[J].Hepatology，2007，45：549-559.

[9] 庄春柳，李洁蓉.乳果糖灌肠联合醒脑静治疗肝性脑病的效果观察[J].全科护理，2012，10（4）：879-880.

[10] Bass N，Mullen K，Sigal S，et al.Rifaximin is effective in maintaining remission in hepatic encephalopathy： Results of a large，randomized，placebo-controlled trial[J].J Hepatol，2009，50（Suppl 1）：53.

（收稿日期：2013-08-14）

Prasad 及Als-Nielsen的研究表明，乳果糖是人工合成的含酮双糖，不能在小肠内吸收。可被乳酸杆菌和结肠双歧杆菌分解成乳酸和醋酸，使肠道内pH值降低，在它的作用下，大多数氨在肠道转变成难吸收的铵离子，导致氨的吸收减少，最终血氨容易渗入结肠腔内，更利于排出。乳果糖通过使结肠蠕动增加，肠道内容物排泄加快；酸化肠道，渗透性缓泻2种途径促进血氨排出；另外， 乳果糖还能抑制产内毒素的致病菌和蛋白分解菌的生长，从而减少内毒素和氨的产生和吸收；同时也可减少腹腔积液感染的机会[8-9]。因此，对于肝硬化并发肝性脑病等需要长期用药的C型肝性脑病患者，不吸收双糖是首选用药。综上所述，利动乳果糖口服溶液可以对肝硬化并发的肝性脑病起到标本兼治的双重效果。

BASS及MAS等的研究指出，利福昔明属于非氨基糖苷类抗菌药，是利福霉素的衍生物，具有广谱、强效的抑制肠道内细菌生长等作用，该药物口服后不吸收，只在胃肠道局部起作用，疗效优于经典乳果糖制剂[10]。但因其胃肠道反应较重，不利于长期使用。

研究发现，利动（66.7%乳果糖）安全性高，但临床工作中应注意大剂量使用过程中偶尔会出现轻微腹泻，应及早减少药量或停药，即可迅速缓解腹泻，不会进一步加重肝性脑病或引起机体水、电解质平衡紊乱。

本研究结果显示，利动（66.7%乳果糖）口服液治疗组患者较对照组神经功能障碍评分显著下降，临床疗效与对照组之间有明显差别。提示利动（66.7%乳果糖）口服液因其浓度及剂型符合本组治疗需要，是治疗肝硬化并发肝性脑病的有效药物，同时也未发现严重腹泻等并发症，值得临床推广。但临床工作中注意既往有严重消化性溃疡及结肠炎病史患者，及早应用抑制胃酸分泌药物及抗生素类药物，以减少严重腹泻的发生。

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[8] Prasad S，Dhiman RK，Duseja A，et al.Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy[J].Hepatology，2007，45：549-559.

[9] 庄春柳，李洁蓉.乳果糖灌肠联合醒脑静治疗肝性脑病的效果观察[J].全科护理，2012，10（4）：879-880.

[10] Bass N，Mullen K，Sigal S，et al.Rifaximin is effective in maintaining remission in hepatic encephalopathy： Results of a large，randomized，placebo-controlled trial[J].J Hepatol，2009，50（Suppl 1）：53.

（收稿日期：2013-08-14）

Prasad 及Als-Nielsen的研究表明，乳果糖是人工合成的含酮双糖，不能在小肠内吸收。可被乳酸杆菌和结肠双歧杆菌分解成乳酸和醋酸，使肠道内pH值降低，在它的作用下，大多数氨在肠道转变成难吸收的铵离子，导致氨的吸收减少，最终血氨容易渗入结肠腔内，更利于排出。乳果糖通过使结肠蠕动增加，肠道内容物排泄加快；酸化肠道，渗透性缓泻2种途径促进血氨排出；另外， 乳果糖还能抑制产内毒素的致病菌和蛋白分解菌的生长，从而减少内毒素和氨的产生和吸收；同时也可减少腹腔积液感染的机会[8-9]。因此，对于肝硬化并发肝性脑病等需要长期用药的C型肝性脑病患者，不吸收双糖是首选用药。综上所述，利动乳果糖口服溶液可以对肝硬化并发的肝性脑病起到标本兼治的双重效果。

BASS及MAS等的研究指出，利福昔明属于非氨基糖苷类抗菌药，是利福霉素的衍生物，具有广谱、强效的抑制肠道内细菌生长等作用，该药物口服后不吸收，只在胃肠道局部起作用，疗效优于经典乳果糖制剂[10]。但因其胃肠道反应较重，不利于长期使用。

研究发现，利动（66.7%乳果糖）安全性高，但临床工作中应注意大剂量使用过程中偶尔会出现轻微腹泻，应及早减少药量或停药，即可迅速缓解腹泻，不会进一步加重肝性脑病或引起机体水、电解质平衡紊乱。

本研究结果显示，利动（66.7%乳果糖）口服液治疗组患者较对照组神经功能障碍评分显著下降，临床疗效与对照组之间有明显差别。提示利动（66.7%乳果糖）口服液因其浓度及剂型符合本组治疗需要，是治疗肝硬化并发肝性脑病的有效药物，同时也未发现严重腹泻等并发症，值得临床推广。但临床工作中注意既往有严重消化性溃疡及结肠炎病史患者，及早应用抑制胃酸分泌药物及抗生素类药物，以减少严重腹泻的发生。

[参考文献]

[1] 陈灏珠，林果为.实用内科学[M].第13版.北京：人民卫生出版社，2009：2120-2126.

[2] 肝性脑病诊断治疗专家委员会.肝性脑病诊断治疗专家共识[J].中华试验和临床感染病杂志（电子版），2009，3（4）：449-473.

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[4] Maiko Sakamoto，William Perry，Robin C，et al.Clinics in Liver Disease[J].Clinics in Liver Disease， 2012，16（1）：27-42.

[5] Ortiz M，Cordoba J，Doval E，et al.Development of a clinical hepatic encephalopathy staging scale[J].Alimentary Pharmacology & Therapeutics，2007，26（6）：859–867.

[6] 徐芳.门冬氨酸鸟氨酸与乳果糖联合治疗肝性脑病临床观察[J].中国药物与临床，2012，12（2）：230-231.

[7] 高利民，冯义朝，王恬，等.肝性脑病发病机制的研究进展[J].国际消化病杂志，2010，30（2）：65-67.

[8] Prasad S，Dhiman RK，Duseja A，et al.Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy[J].Hepatology，2007，45：549-559.

[9] 庄春柳，李洁蓉.乳果糖灌肠联合醒脑静治疗肝性脑病的效果观察[J].全科护理，2012，10（4）：879-880.

[10] Bass N，Mullen K，Sigal S，et al.Rifaximin is effective in maintaining remission in hepatic encephalopathy： Results of a large，randomized，placebo-controlled trial[J].J Hepatol，2009，50（Suppl 1）：53.

（收稿日期：2013-08-14）