血压盐敏感性及其易感基因

2014-03-31靳利梅胡继宏郑贵森

中国医药科学 2014年1期

靳利梅　胡继宏　郑贵森

[摘要] 盐敏感（SS）是人群中个体间对限盐措施或盐负荷呈现血压升高或降低的反应，是个体对高血压的遗传易感性，也是影响高血压及其并发症发生发展的一个重要因素。盐敏感性的早期识别诊断、盐敏感性易感基因及其遗传因素等的研究对高血压发病机制及防治措施的研究有重要意义。目前关于血压盐敏感性易感基因的研究报道中存在较大差异，可能与种族差异、饮食习惯、环境因素、基因环境交互作用及样本含量等有关。本文对近年国内外关于盐敏感性易感基因的研究进行综述，可作为血压盐敏感性研究的候选基因有钠泵基因、α-adducin基因、胰岛素受体β亚单位基因、血管紧张素转换酶（ACE）基因、激肽释放酶—激肽系统（KKS）通路的部分基因、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）基因等。

[关键词] 盐敏感性；易感基因

[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）01-37-04

2002年，中国居民食盐消费量与血压水平关系的调查[1]显示，我国15岁及以上的城市居民高血压患病率为18.8%，农村居民高血压患病率为17.9%，至2010年我国成年人（18岁以上居民）高血压患病率达33.5%[2]。高血压作为心脑血管疾病最重要的一个危险因素，流行势态严重，已成为我国一个重要的公共卫生问题。而盐是影响高血压最重要的环境因素之一，盐敏感可以作为原发性高血压的遗传表观型，是个体对高血压的遗传易感性，也是影响高血压及其并发症发生发展的一个重要因素。李玉明[3]报道在正常人群中，盐敏感检出率为15%～42%；而在高血压人群中，其检出率则高达

28%～74%，且随着年龄的增长，血压的盐敏感性也逐渐增加。因此，盐敏感的早期识别诊断、盐敏感性易感基因及其遗传因素等的探讨对于高血压发病机制及防治措施的研究有重要意义。本文旨在对近年来国内外关于盐敏感性相关基因的研究进行综述。

1 盐敏感性

盐敏感（salt sensitivity，SS）是人群中个体间对限盐措施或盐负荷呈现血压升高或降低的反应，即当摄入不同浓度的盐时，血压随之波动的幅度超出限定范围[4]。有队列研究显示，盐敏感儿童远期随访高血压发病率为15.5%，显著高于盐不敏感者的高血压发病率6.3%，前者是青少年高血压发病的独立危险因素[5]。已有许多研究证明，盐敏感易感基因与高血压的相关性，而且这种相关性存在种族、区域差异及家庭聚集性[6]，提示盐敏感性存在遗传易感性，具有相关的候选基因。

2 血压盐敏感性的相关基因

2.1 钠泵基因

Na+-K+-ATP酶（钠泵）维护Na+跨膜浓度梯度细胞运输系统的所有活动，1990年Herrera等[7]研究认为，R和S等位基因分别编码Dahl盐不敏感大鼠（DR）和Dahl盐敏感大鼠（DS）的钠泵A1亚单位。在DS大鼠中，S等位基因—特异性钠泵A1基因的第276位密码子处，亮氨酸代替谷氨酸，即发生DNA点突变。该突变改变了靠近T3（Na+）区域的亲水分布图，致使胰蛋白酶敏感区只检测到Na+，该突变降低了钠泵泵入铷-86，改变了钠泵A1亚单位对K+的转运，从而影响钠、钾浓度梯度的稳定。该发现首次支持了钠泵基因突变可能与高血压或盐敏感性高血压相关假设。李玉明等[8]研究发现高血压患者中盐敏感者（SS）内源性类洋地黄物质（EDLS，它可能为Ouabain及其类似物）明显高于盐不敏感者（NSS），在部分SS者中有类似于“Ouabain抵抗”现象，且在Ouabain抵抗的患者中约50%检出有钠泵A1亚单位基因有118或119密码子的点突变，提示Ouabain抵抗可能还会因A1亚单位其他密码子的突变而产生，且李玉明等[9]的研究已证实EDLS存在Na+、K+反转运速率可作为血压盐敏感性标志，而盐敏感性高血压的发生可能与钠泵基因突变有关。而周宪梁等[10]采用PCR-SSCP及序列分析技术检测盐敏感高血压患者及血压正常者的钠泵A1亚单位基因DNA序列，发现该序列第569-764位核苷酸区域在两组人群的中均无基因结构改变，提示盐敏感高血压患者钠泵A1亚单位基因Ouabain结合位点区域不存在基因点突变，而钠泵A1亚单位基因其它部位有无突变，目前尚不清楚。钠泵离子结合位点的基因改变是否参与Ouabain抵抗机制或是否参与盐敏感性尚是一个未解的疑问。

2.2 α-adducin基因

卢荔红等[11]采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析检测α-adducin基因发现，其基因产物179bp有三种条带物，只有179bp条带的为TT型，只有158bp条带的为GG型，既有179bp又有158bp条带的为GT型。同时发现盐敏感组TT基因型及Trp等位基因频率较正常对照组、非盐敏感组均明显增高，显示α-adducin TT基因型可能是盐敏感高血压的分子遗传基础或独立危险因素。Cusi等[12]研究α-adducin基因的Gly460Trp突变与盐敏感性关系的实验中，发现在Gly460Trp突变组中，盐敏感者占88%。Castejon等[13]对委内瑞拉人的研究表明，血压正常人群中，α-adducin基因的Gly460Trp多态性与盐敏感性无关联；Kelly等[14]对汉族人群的研究发现，α-adducin基因的变异在盐敏感性高血压中起重要作用，在高盐饮食期和低盐饮食期中，α-adducin基因标记物rs7833172与收缩压、舒张压及平均动脉压高度相关；近期Meta分析[15]显示α-adducin基因的Gly460Trp多态性与盐敏感之间的关系存在种族差异，在亚洲人群中有关联，而在白种人中无关联。目前关于α-adducin基因的突变是否参与盐敏感性，还需要进一步大人群多种族的研究。

2.3 胰岛素受体

β亚单位基因有报道[16]，在有高血压家族史的青少年中和原发性高血压患者中分别有45%和60%的盐敏感者，且盐敏感者的空腹血胰岛素水平较盐不敏感者明显增高。提示盐敏感性与胰岛素抵抗可能存在相互联系。胰岛素受体（INSR）是细胞表面的一种糖蛋白，人类INSR基因中第12-22外显子编码β亚单位，β亚单位基因突变后通过抑制酪氨酸激酶的活性而产生胰岛素抵抗。西安交通大学[16-17]的研究发现盐敏感高血压患者存在胰岛素抵抗现象，但未发现胰岛素受体β亚单位基因第17和20外显子的突变，而盐敏感性高血压患者是否存在胰岛素受体基因其他区域的突变，有待进一步研究。endprint

2.4 增加肾脏钠转运或血管平滑肌细胞反应性的基因[18]

某些基因表达的蛋白可以增加肾脏转运或血管平滑肌细胞反应性，例如RAS的一些组分，如血管紧张素Ⅱ受体基因和血管紧张素Ⅲ受体基因可以减少钠转运，而血管紧张素原基因、血管紧张素Ⅰ受体基因[19]、血管紧张素转换酶（ACE）基因[20]可能与盐敏感性无关。但也有文献[21]报道ACE基因参与血管活性肽的代谢，其表达的调节在高血压患者血压维持方面起重要作用，可作为盐敏感性研究的一个候选基因；同时有动物实验表明[22]小鼠近端小关的血管紧张素原过度表达导致盐敏感性高血压的发生。

2.5 激肽释放酶—激肽系统（KKS）通路基因

肾脏KKS系统由激肽、前体激肽原及其前体等组成，具有扩张肾血管、促进排泄作用[23]。而血管舒缓素是一种存在与多数组织和体液中的丝氨酸蛋白酶，是激肽系统的主要限速酶，可裂解激肽原生产具有活性的激肽，激肽在心血管系统及肾脏功能的调节中发挥重要作用，血管舒缓素-激肽系统缺陷或功能减低是高血压的发病的重要因素。Kailasam等[24]对肾血管舒缓素基因的研究发现该基因的突变与美籍墨西哥人的盐敏感性高血压相关，提示该基因可能是美籍墨西哥种族人群盐敏感性高血压的一种基因表现型。缓激肽β2受体基因在其1个启动子和3个外显子区存在4种多态性。汪迎春等[25-26]研究发现新疆哈萨克族人缓激肽β2受体基因启动子区的基因多态性与哈萨克族人原发性高血压不相关，而邹力等[27]研究表明在日本人群、中国汉族人群和非洲裔美国人群中缓激肽β2受体基因-58T/C多态性CC基因型与高血压病的发病风险存在相关性，而高加索人群CC基因型与高血压病的发病之间的关系尚不明确。

2.6 其他基因

可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）基因：有报道[28]sGC有四种亚基α1、α2、β1、β2，染色体定位显示的α1亚基位于2号染色体，并与钠泵、钙依赖蛋白激酶Ⅱ-δ基因、膜性鸟苷酸环化酶基因相联系；β2亚基位于5号染色体，对NO敏感性有调节作用，并与内皮素-2基因相关。而在盐敏感大鼠试验中已证实，这些基因与血压调控有关。因此sGC的亚基基因可以作为盐敏感大鼠盐敏感性研究的一个候选基因。

第16号染色体短臂串联重复序列βENaCGT-1：βENaCGT-1是人类第16号染色体上分离到的一个简单重复序列，其重复的核心为（GT/CA），有报道[29]在βENaCGT-1位点所在的16p12～p13染色体区域可能存在血压盐敏感性的易感基因。

目前关于血压盐敏感性易感基因或相关基因的研究报道存在较大差异，相同的突变位点在不同地区或不同种族人群中与血压盐敏感的相关性都存在差异，即使在同一地区、同一种族人群中，不同研究者得出的结论也存在差异。这可能与种族差异有关，还可能与不同人群、不同地区的饮食习惯、环境因素等有关，也可能存在基因与环境之间及基因之间的交互作用，也可能与研究样本含量等有关[30]。

[参考文献]

[1] 马冠生，周琴，胡小琪，等.我国居民食盐消费量与血压水平关系研究[J].中国慢性病预防与控制，2008，16（5）：441-444.

[2] 李镒冲，王丽敏，姜勇，等.2010年中国成年人高血压患病情况[J].中华预防医学杂志，2012， 46（5）：409-413.

[3] 李玉明.盐敏感性高血压：历史、现状、展望[J].中华心血管病杂志，2003，31（12）：78-80.

[4] 韩飞舟，王征，丁艳萍，等.正常血压中年人群的盐敏感状况及盐敏感检测方法[J].第二军医大学学报，2012，33（7）：747-749.

[5] 牟建军，杨军，刘治全，等.盐敏感性对青少年远期血压变化及高血压发生的影响[J].中华高血压杂志，2008， 16（5）：400-403.

[6] 王曼，牟建军，陈恩让，等.血压盐敏感性及相关因素家庭聚集性分析[J].中国公共卫生，2007，23（1）：38-39.

[7] Herrera VL，Ruiz-Opazo N.Alteration of alpha 1 Na+-K+-ATPase 86Rb+ influx by a single amino acid substitution[J].Science，1990，249（4972）：1023-1026.

[8] 李玉明，刘治全，杨鼎颐.巢式PCR法直接检测盐敏感性高血压患者钠泵α_1亚单位基因118及129位密码子点突变的初步报告[J].医学研究通讯，1995（3）：6-10.

[9] 李玉明，刘治全，杨鼎颐.盐敏感性高血压Na+-K+-ATP酶α_1亚单位的基因改变[J].北京医科大学学报，1994，26（S1）：244-245.

[10] 周宪梁，刘治全，胡爱华，等.盐敏感性高血压患者的钠代谢与钠泵α1亚单位基因点突变[J].中华心血管病杂志，2000（5）：70-71.

[11] 卢荔红，陈慧，骆杰伟，等.α-adducin基因与盐敏感性高血压、肾损害的相关性[J].中国分子心脏病学杂志，2007（2）：66-71.

[12] Cusi D，Barlassina C，Azzani T，et al.Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension[J].Lancet，1997，349（9062）：1353-1357.

[13] Castejon AM，Alfieri AB，Hoffmann IS，et al.Alpha-adducin polymorphism， salt sensitivity， nitric oxide excretion， and cardiovascular risk factors in normotensive Hispanics[J].Am J Hypertens，2003，16（12）：1018-1024.endprint

[14] Kelly TN，Rice TK，Gu D，et al.Novel genetic variants in the alpha-adducin and guanine nucleotide binding protein beta-polypeptide 3 genes and salt sensitivity of blood pressure[J].Am J Hypertens，2009，22（9）：985-992.

[15] Wang R，Zhong B，Liu Y，et al.Association between alpha-adducin gene polymorphism （Gly460Trp） and genetic predisposition to salt sensitivity： a meta-analysis[J].J Appl Genet，2010，51（1）：87-94.

[16] 牟建军，刘治全，孙超峰，等.盐敏感性高血压胰岛素受体β亚单位基因突变[J].第四军医大学学报，2001（18）：1682-1685.

[17] 孙超峰，刘治全，牟建军，等.胰岛素受体β亚单位基因突变与盐敏感性高血压关系研究[J].陕西医学杂志，2001，30（4）：197-201.

[18] 李伟，周乐，刘新辉，等.盐敏感性高血压发病机制再认识[J].中华高血压杂志，2012，20（10）：941-945.

[19] Sanada H，Jones JE，Jose PA.Genetics of salt-sensitive hypertension[J].Curr Hypertens Rep，2011，13（1）：55-66.

[20] 周宪梁，胡爱华，刘治全，等.血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性与盐敏感性高血压病发生的关系[J].中国循环杂志，1998，13（4）：20-22.

[21] 崔嵘，黄志军，袁洪.盐敏感性高血压候选基因与利尿剂相关性分析[J].医学综述，2009，15（6）：822-825.

[22] 罗冬梅，叶鹏.血管紧张素原在小鼠肾近端小管的过度表达导致盐敏感性高血压[J].中华高血压杂志，2012，20（10）：998.

[23] 黄玉红，傅宝玉，刘金兰，等.肾激肽释放酶一激肽系统和肾素一血管紧张素一醛固酮系统与肝硬化水钠潴留[J].中国医科大学学报，1996，25（1）：58-61.

[24] Kailasam MT，Martinez JA，Cervenka JH，et al.Racial differences in renal kallikrein excretion：effect of the ovulatory cycle[J].Kidney Int，1998，54（5）：1652-1658.

[25] 汪迎春，李南方，周玲，等.缓激肽β2受体基因启动子区SSCP带型与新疆哈萨克族人原发性高血压的相关性分析[J].新疆医科大学学报，2005，28（1）：12-14.

[26] 李南方，汪迎春，周玲，等.缓激肽β2受体基因启动子区-58T/C多态性与哈萨克族人原发性高血压的相关性分析[J].医学分子生物学杂志，2008，5（2）：110-113.

[27] 邹力，李法琦，周平.缓激肽β2受体基因-58T/C多态性与高血压病发病风险的Meta分析[J].重庆医科大学学报，2010，35（10）：1555-1559.

[28] 石蕊，李玉明.可溶性鸟苷酸环化酶基因突变与盐敏感性高血压[J].武警医学院学报，2002，11（1）：62-63.

[29] 薛明战，刘治全，侯嵘，等.盐敏感性高血压与第16号染色体短臂串联重复序列β ENaCGT-1遗传相关性研究[J].中国公共卫生学报，1998，17（6）：3-4.

[30] 陈慧锦，张丽萍.盐敏感性高血压遗传学研究进展[J].新疆医科大学学报，2012，35（8）：1013-1017.

（收稿日期：2013-10-10）endprint