脊髓损伤及早期康复的研究进展

刘亚梅（综述），高俊玲（审校）（1.河北联合大学基础医学院，河北 唐山 063000；2.承德医学院附属医院康复医学科，河北 承德 067000）

·综述·

脊髓损伤及早期康复的研究进展

刘亚梅1，2（综述），高俊玲1*（审校）
（1.河北联合大学基础医学院，河北 唐山 063000；2.承德医学院附属医院康复医学科，河北 承德 067000）

脊髓损伤；病理过程；康复；综述文献

脊髓损伤是临床中常见的疾病，每年全世界100万人中有10.4～83.0人发生脊髓损伤[1]。脊髓损伤患者多为年龄在40岁以下的青壮年，1例50岁的脊髓损伤患者的直接经济损失约为50万美元，而1例25岁的患者这一数字将达到300万美元[2]。交通事故（44.3%）与高空坠落（21.8%）是发生脊髓损伤的主要致伤原因[3]，体内骨骼状况，尤其是体内维生素D的水平对致伤后骨质的破坏程度存在一定的影响[4]。脊髓损伤意味着患者可能永久地失去感觉、运动、排泄以及性功能等，所以脊髓损伤日益受到人们的关注，现将脊髓损伤研究进展综述如下。

1 脊髓损伤的病理生理学改变

因外力导致脊柱结构的破坏是引起脊髓损伤的直接原因，脊柱骨折断端的压迫或是切割等机械作用直接引起硬脊膜、脊髓以及部分血管的破坏，这就是脊髓初次损伤，在接下来的数日到数周将出现脊髓的二次损伤。脊髓的二次损伤是一个非常复杂的病理生理过程，它包含了缺氧、缺血、氧自由基的产生、离子平衡的破坏、某些蛋白激酶的激活、炎性介质的释放以及细胞凋亡等过程，如何避免脊髓的二次损伤是目前研究的热点[5]。脊髓的急性损伤后将出现一个动态的组织变化过程，首先损伤部位的脊髓体积将会增大，并可在损伤的中心观察到中心性出血，而这种中心性出血主要集中在脊髓灰质区域，此时在整个脊髓横断面中可以观察到水肿和坏死。随着时间的进展，受到严重损伤的神经细胞轴索的断端开始退化、坏死及凋亡，随之大量星形胶质细胞激活以及瘢痕性连接组织形成。瘢痕性连接组织会导致损伤部位的脊髓体积萎缩，从而使残存的正常神经纤维受压而出现相应的神经学变化，此时还可以在脊髓灰质中见到大量出血后而沉积下来的含铁血黄素，在某些标本还能在脊髓损伤的部位观察到一个或数个中心性髓内囊肿，进而可能会导致脊髓空洞症的产生[6]。

脊髓损伤后中性粒细胞和单核-巨噬细胞的浸润、神经胶质细胞的激活以及炎性因子的上调表达是主要的病理生理学变化[7]，其中大量细胞因子参与了上述过程。脊髓损伤后，细胞外液中出现大量的高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-1,HMGB-1），HMGB-1是一种含有216个氨基酸的高保守性DNA结合蛋白，其广泛存在于细胞核内参与核小体的形成并调控基因的复制，而HMGB-1在细胞外具有调控炎性反应的作用[8]。脊髓损伤发生后，由于损伤和坏死的神经元细胞膜性结构的破坏导致HMGB-1被释放到细胞外液，并与高度聚糖化作用终产物受体（receptor for advanced glycation end products,RAGE）和桥型受体（toll-like receptor,TLR）2、TLR4结合[9]。RAGE属于免疫球蛋白家族受体，主要表达于神经元细胞、神经胶质细胞和脑组织的内皮细胞，而TLRs主要存在于小神经胶质细胞核和巨噬细胞中[10]。RAGE细胞信号传导通路包括细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）和分裂素蛋白激酶p38，上述通路的激活将促使核因子κB（nuelear fortor-κB,NK-κB）的活化，NK-κB的表达上升会使细胞核内炎性因子基因的复制活跃，从而产生大量的炎性因子并且释放出细胞，包括白细胞介素（interleukin,IL）-1B、IL-6和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）。而HMGB-1与TLR2和TLR4受体结合后，同样通过NK-κB的作用而产生IL-1B、IL-6、TNF-α等炎性因子[9]。炎性因子的大量产生会引起血管通透性的增加、组织水肿以及细胞外基质的退化等炎性反应，从而导致脊髓组织的变性坏死[11]。

2 脊髓损伤后出现的常见并发症

2.1 疼痛：疼痛是脊髓损伤后最早出现的并且广泛存在的并发症，其有以下几个特点[12-13]。①疼痛的程度会随着病程的延长而逐渐减轻，当损伤部位在胸1～骶2段时，疼痛减轻的速度比较慢，并且会出现一定的波动性，如果损伤部位在颈1～4段时，疼痛减轻的速度则相对较快，并且波动性不明显；②创伤引起的脊髓损伤出现的疼痛程度要大于由非创伤因素引起的脊髓损伤；③患者的年龄越小，脊髓损伤后出现的疼痛程度越轻；④脊髓损伤的程度越重，出现的疼痛程度也就越重；⑤脊髓损伤后出现的疼痛在一天当中的变化也有不同，在损伤的早期阶段疼痛的程度在一天中几乎没有变化，而在损伤后期疼痛的程度从早晨到晚上是逐渐加重的。

2.2 吞咽困难:吞咽困难是脊髓损伤后一种常见并且严重的并发症，约有40%的脊髓损伤患者在发病的1个月内出现了吞咽困难[14-15]。脊髓损伤后导致吞咽困难的原因有很多，这些危险因素包括[16]长期的仰卧位致颈前结构的破坏对于食管的压迫，长期的气管造瘘术对于食管的压迫，颈前路手术中内固定物对食管的影响，以及中枢神经系统损伤等，此时的吞咽困难往往会引起一种严重的后果——误吸。正常的吞咽过程需要口腔、咽部和食管的参与，在咽部中存在一个重要的结构会厌，会厌在吞咽的过程中会关闭喉入口从而防止食物进入气道，即使有食物进入气道，正常人会通过咳嗽反射而使其排出气道。而在脊髓损伤的患者中，由于上述危险因素的存在，使会厌的结构和功能遭到破坏极易引起误吸，从而导致气道的堵塞、支气管痉挛、肺不张以及吸入性肺炎等一系列严重后果[17]。

2.3 呼吸系统并发症:呼吸系统并发症是脊髓损伤后出现的最常见的并发症，脊髓损伤的平面和严重度决定了呼吸系统并发症的程度，其他的因素还包括年龄、先前的肺部基础病（尤其是肺结核）、吸烟以及身体其他部位的受伤程度等[18]。呼吸系统的并发症包括肺不张、肺部顺应性的降低、呼吸肌的疲劳、咳嗽功能的降低、支气管分泌物的增多、支气管痉挛、黏液塞的形成以及肺水肿[16]。肺不张会导致通气功能的障碍和肺炎的发生，早期的气管造瘘术和机械通气是解决患者通气功能障碍的有效手段，它可以有效地防治上述并发症的出现。但是气管造瘘术后气管套管需要在患者中使用数周甚至数月，所以气管造瘘术又会增加误吸、吞咽困难和吸入性肺炎发生的风险。

2.4 深静脉血栓:深静脉血栓形成是脊髓损伤一种非常严重的并发症，其在脊髓损伤后的发病率5%～26%[19]。虽然目前脊髓损伤后发生深静脉血栓的形成机制还没有完全阐明，但是3个因素被认为参与其中，即血液的停滞、血液的高凝状态和血管内皮细胞的损伤[20]。血小板的数量在脊髓损伤后的第1周出现下降，而在此后的第2～3周血小板数量会逐渐上升最终到达最大值[21]，血小板对胶原蛋白的聚合反应在脊髓损伤后的第6天也出现了很高的活性，直到下肢静脉血栓形成后血小板的聚集率才回到了正常的水平。血液中凝血因子Ⅷ的数量和活性在脊髓损伤后1个月同样升高，而这段时间正是深静脉血栓形成的时期[22]。此外，纤维蛋白A、凝血酶复合物Ⅲ和D-二聚体在血液中同样出现了高浓缩状态[23]。正是上述凝血成分的作用导致了深静脉血栓的形成，而当深静脉血栓在没有与周围血管发生机化而脱落时，将会发生致命性并发症即肺动脉栓塞。

3 脊髓损伤的康复与进展

20世纪80年代初David等[24]发现中枢神经细胞的轴索具有分化成为周围神经纤维的潜能，所以大量的研究关注于能够影响这种分化潜能发挥的各种因素，而目前人们已经在脊髓损伤的模型中发现2种阻碍神经元的再生和重塑的因素，这就是中枢神经系统髓磷脂相关分子[25]和硫酸软骨素蛋白多醣家族（chondoitin sulphate proteoglycans,CSPGs）[26]。另一方面，脊髓损伤后残存的脊髓白质对于患者功能的恢复具有重大的意义[27]，脊髓完全横断患者往往不会出现明显的功能恢复，而即使有5%～10%的脊髓白质纤维横跨了损伤部位也足以影响患者的预后，甚至可以帮助患者获得运动能力。

基于以上认识，在发生脊髓损伤后我们可以有3个治疗原则来促进康复。

3.1 在脊髓损伤发生后尽可能多的保存残余神经纤维：脊髓损伤后的数天到数周内会发生脊髓的二次损伤，而二次损伤是一个有大量的炎性因子参与的复杂的病变过程，所以适时应用抗菌药物、减少脊髓损伤后的炎症反应、尽可能多的保护残存神经是一种有效的治疗和康复手段。

3.2 促进中枢神经元轴索的再生：增加神经元轴索再生的促进因子在理论上是一种可行的手段，目前这些手段包括在脊髓受损部位植入施旺细胞和带有鞘膜的嗅觉神经、骨髓基质细胞等，因为这些细胞能够向细胞外间质释放促神经生长因子[28]，或是直接在脊髓损伤部位注射神经生长因子或能够产生神经生长因子的转基因细胞[29]。另一方面，还可以减少脊髓损伤部位的神经元轴索再生的抑制因子，如有研究发现在动物中局部应用神经突生长抑制因子A（neurite outgrowth inhibitor-A，NOGO-A）的抗体能够促进脊髓损伤部位神经元轴索的再生，并且能够在一定程度上提高受损神经的功能[30]，而应用软骨素酶来破坏CSPGs的结构也得出了同样的结果[31]。但是上述的治疗方法目前只停留在实验层面而没有真正应用到临床当中，这是因为神经元轴索生长的可控性很难完成，首先轴索的生长必须达到一定的长度能够跨越脊髓的受损节段，然后在到达适当的部位时能够停止生长并于下位的脊神经循环通路形成突触连接，最后新生的轴索还要完成神经鞘膜的生长才能具有传递神经冲动的功能[6]，只有解决了这些问题，这种康复治疗方法才能真正的服务于临床。

3.3 充分利用残存的神经纤维和脊神经反射促进康复：是目前在临床中应用最为广泛且最为有效的康复手段[32]。损伤平面以下，结构完整的脊神经反射弧通常并不会因为损伤直接受损，而仍保持它传导和处理能力[33]。患者在脊髓休克期过后会出现一系列的临床表现，如身体的强直状态、自主神经系统的失调以及括约肌功能紊乱等，它是正常神经反射弧处理不适当输入信号的结果，所以减少病理性输入和增强健康输入，并将信息输出到剩余的健康处理器，可以使相当一部分患者收益。经皮刺激提供人为的反馈来增强功能性输入是一种有效的修复方式，人们利用这种方式已经可以恢复之前无活动能力的腕和手指的伸展运动[34]，并且利用同样的原理刺激腰椎可以使患者增强下肢的运动、伸展和放松能力，从而获得更好的离床活动功能。此外，利用功能完好的剩余神经纤维的重新分配可以获得新的功能。在颈脊髓损伤的患者中，当肘部以下仍有一个或多个功能肌肉时，可以利用肌腱转移改善手部功能，如当患者手腕不能伸直但协助屈肘的肱桡肌存在时，可以转移某些肌肉去提供伸腕功能。同样，神经也可以进行重建，如部分肌皮神经可以用来支配手指屈肌[33]。目前患者的主动运动、对患者进行功能性康复以及自助肢具的应用是临床中对脊髓损伤患者进行康复治疗的主要方法，而利用自动化机械设备辅助康复成为新兴的促进康复手段。自动化机械设备如自动踏步机等，可以帮助康复医师完成大量的重复性负重劳动，增加患者康复的治疗时间，同时逼真地模拟现实运动又增加了患者参与的热情[35]。更为重要的是利用自动化机械设备进行大量的肢体运动能够促进脊髓运动神经元的重塑，并且增加脊髓中神经生长因子的表达[36]，其良好的康复效果已经被人们所证明[37]。

综上所述，脊髓损伤是一种非常严重的临床常见疾病，对于脊髓损伤的深入认识有助于医生制定更好的治疗和康复手段。虽然在相关方面的研究目前取得了一些进展，但是总体来讲脊髓损伤的预后并不理想，所以要求医生规范急性期和亚急性期脊髓损伤的治疗，尽量减少脊髓的首次损伤和二次损伤，并预防并发症的出现；研究安全有效的药物治疗手段，促进神经元损伤后的再生和分化；在现有康复手段的基础上推广自动化机械设备在后期康复治疗中的应用，提高脊髓损伤患者的运动能力。

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（本文编辑：许卓文）

2013-12-23；

2014-01-16

刘亚梅（1971-）,女，河北承德人，承德医学院附属医院副主任医师,医学硕士研究生，从事脊髓损伤康复研究。

*通讯作者。E-mail:junlinggao@163.com

R651.2

A

1007-3205（2014）05-0617-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.05.045