恩替卡韦或拉米夫定联合阿德福韦酯治疗对拉米夫定耐药乙型肝炎的研究

朱建荣 褚卫明 周文光

拉米夫定近年来临床广泛应用的核苷酸类似物，具有迅速抑制病毒的效果，因此短期疗效受到肯定，但随着疗程的延长YMDD耐药变异株的出现可高达30%以上［1］，因此为持续有效的抗病毒治疗带来障碍，甚至增加在后续的序贯治疗中发生多重耐药株的风险。对于已发生拉米夫定耐药的患者为了抑制病毒的持续复制、改善肝功能、延长生存期我院采用恩替卡韦或拉米夫定联合阿德福韦酯进行治疗，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组的46例患者为2010至2012年就诊于无锡市第五人民医院对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者，诊断符合2010年《慢性乙型肝炎防治方案》标准［2］其中男26例，女20例;平均年龄(37±20)岁。入组的46例患者随机分为A、B组，每组23例。A组恩替卡韦0.5 mg/d加阿德福韦酯10 mg/d，B组阿德福韦酯10 mg/d加拉米夫定100 mg/d，疗程共48周。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 入组患者一般资料 n=23

1.2 入选与排除标准 所有患者符合入选标准:服用拉米夫定12个月以上;病毒持续阳性或停药后复发;在用药期间或停药后经寡核酸芯片技术证实发生YMDD变异;ALT在(2-8)ULN;血清 HBV DNA＞105拷贝/ml。排除标准:同时存在酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他肝病者;已有失代偿肝病表现或疑有肝细胞癌者;血肌酐异常者;感染 HIV、HAV、HCV、HDV病毒者;妊娠或哺乳期女性，排除资料不全者。

1.3 观察指标 分别收集治疗基线、治疗24周、治疗48周时的HBV DNA拷贝量、HBeAg/抗-HBe检测、血清生化学。采用real-time PCR法检测两组患者治疗前后HBV DNA拷贝量，(real-time PCR仪为ABI 7500型荧光定量PCR仪，最低检出限为500拷贝/ml，转阴的定义即为HBV DNA＜500拷贝/ml，试剂盒购自上海科华);采用日立AU5400生化分析仪检测肝功能。

1.4 疗效评定 病毒学应答:HBVDAN检测 ＜500 copies/ml为阴性;生化学应答:ALT复常化ALT＜40 U/L为正常。对以上药物的耐药率及病毒学突变，定义为检测药物耐药突变株的出现及在最初治疗后出现病毒学应答，但病毒再次反弹(上升＞1 log)。

1.5 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件，符合正态分布的计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者HBV DNA阴转率的比较 治疗24周时，A组患者和B组患者HBV DNA阴转率分别为65.9%和59.1%，与治疗前相比差异有统计学意义(χ2值分别为43.25 和36.9，P＜0.01)，但 A、B 组间差异无统计学意义(P＞0.05);治疗48周时，2组HBV DNA转阴率进一步提高分别为A组81.8%，B组77.3%，2组间差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 2组治疗24、48周时HBV DNA的变化n=23，例(%)

2.2 2组HBeAg阴转率和血清转换比例 治疗24周、48周2组患者HBeAg阴转率和血清转换情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 2组HBeAg阴转率和血清学转换 n=23，例(%)

2.3 2组患者ALT应答改变 治疗24周时2组患者ALT复常率与治疗前比较差异有统计学意义(P＞0.05)，但2组间差异无统计学意义(P＞0.05);治疗48周时2组患者ALT复常率进一步提高，但组间差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 2组治疗24、48周ALT复常率比较n=23，例(%)

2.4 不良反应 2组药物安全性良好，未发现与药物相关的不良反应事件及由此引起的停药发生。2组患者均未发现耐药变异。

3 讨论

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)持续复制导致的以血液传播为主要感染途径的疾病，如果不积极治疗可最终发展为肝硬化、肝细胞癌、肝性脑病、消化道初学等合并症。而对于乙型肝炎的治疗目的是延缓疾病的进展，提高生存率，主要的手段是深度而持久抑制病毒的持续复制［3］。

拉米夫定是最早用于抗HBV的核苷类药物，拉米夫定可加速乙肝病毒YMDD病毒变异，且与拉米夫定治疗时间呈正相关［4］，故拉米夫定的耐药现象受到了越来越多的关注，研究表明，拉米夫定治疗12个月后有16%～32%的患者因发生YMDD变异而对拉米夫定产生耐药而治疗5年时耐药率更高达69%［5］。

阿德福韦酯是一种合成非环状腺嘌呤核苷酸类似物，近年来常用于拉米夫定耐药后的挽救药物疗效值得肯定;恩替卡韦是一种环戊基鸟嘌呤核苷酸类似物，是目前抗HBV作用最强的抗病毒药物之一，研究表明由于其耐药基因屏障较高，至少需要3个位点变异才会发生耐药，因此常用于拉米夫定耐药甚至YMDD变异株的治疗，核苷类联合治疗已成为目前治疗耐药患者、肝硬化失代偿患者的办法［2，6］。本研究的结果表明，在对于拉米夫定产生耐药的患者中使用恩替卡韦或拉米夫定联合阿德福韦酯进行治疗24、48周时患者HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率和血清学转换比例、ALT复常率与治疗前相比改变差异有统计学意义(P＜0.05)，2组治疗期间均未发生与药物相关的不良反应和耐药变异，因此本研究证实恩替卡韦或拉米夫定联合阿德福韦酯治疗对拉米夫定耐药的乙型肝炎患者可以在48周内显著的抑制病毒复制、改善肝功能，延缓疾病进展，并且表现出良好的安全性，这也与之前的研究结果相符［7－9］，因此在临床中值得进一步推广，以观察更大样本量情况下两种治疗方式的效果。此外，对于联合治疗效果仍不理想的患者我们还计划通过增加恩替卡韦的剂量来进一步治疗评价恩替卡韦对耐药患者的疗效。

1 Vincent T，Yves B，Christophe S，et al.Hepatitis B virus(HBV)mutations associated with resistance to lamivudine in patients coinfected with HBV and human immunodeficiency Virus.J Clin Microbiol，1999，37:3013-3016.

2 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010版).中华肝脏病杂志，2011，19:13-24.

3 Fung SK，Chae HB，Foontana RJ，et al.Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B.J Hepatol，2006，44:283-290.

4 周强，张文，丁海明，等.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎不同病毒基因型患者的疗效.广东医学，2006，27:1189-1190.

5 Puter H，Robert A，Hans R，et al.Effect of lamivudine on morphology and function of mitochondria in patient with chronic hepatitis B.Hepatology，1997，26:211-215.

6 叶志典，阮运河，莫思柏，等.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的疗效.广东医学，2012，33:693-695.

7 褚卫明，那丽颖，黄利华.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究.实用医学杂志，2012，28:3815-3817.

8 冯颖.拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗乙型肝炎肝硬化疗效观察.中国医药，2008，3:773-774.

9 赵文革，马艳丽.恩替卡韦和拉米夫定治疗慢加急性肝衰竭3年疗效的对比研究.中国医药，2012，7:169-171.