四逆汤的化学成分及药用价值研究

杨春燕，张国升，李启照，薛志红

（安徽新华学院，安徽 合肥 230088）

1 四逆汤化学成分研究

通过现代临床试验和大量动物实验研究发现，四逆汤对动脉粥样硬化、高脂血症、高血压有良好的治疗效果，对心肌缺血、低氧、动物免疫调节、肠黏膜保护及脑缺血损伤等都具有非常好的治疗作用[4]，四逆汤的君药为附子.附子具有回阳救逆，补火助阳，逐风寒湿邪之功效.主治亡阳虚脱，肢冷脉微，阳痿，宫冷，心腹冷痛，虚寒吐泻，阴寒水肿，寒湿痹痛等.附子的主要化学成分包括乌头生物碱、脂类、醇胺及多糖等.其中，乌头生物碱是附子的主要有效成分，也是毒性成分.乌头生物碱包括二萜双酯型生物碱和脂类生物碱.二萜双酯型生物碱包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱.二萜双酯型乌头类生物碱经过水解，脱去乙酰基生成单脂型二萜生物碱（如苯甲酰乌头碱），再继续水解单脂型二萜生物碱失去苯甲酰基生成乌头原碱.经过两次水解作用，附子的毒性明显减弱，药效明显降低.中药甘草为多年生豆科植物的根茎，主要成分包括甘甘草酸、甘草次酸、草甜素、甘草黄甙（甘草甙）、甘草素、甘草苦甙、异甘草黄甙、二羟基甘草次酸、甘草西定、甘草醇、5-0-甲基甘草醇等.甘草酸又称甘草甜素，为甘草的代表性成分之一，具有保肝、抗炎及免疫调节等功能[5].甘草中的甘草次酸能与附子中的乌头生物碱形成不溶性络合物，从而抗附子引起心律失常，同时甘草次酸能够改善人体代谢性酸中毒，增强组织用氧能力.干姜主要含有姜烯、水芹烯、姜酮等挥发油，此外含有6-姜辣磺酸、5-外-羟基龙脑-2-O-β-D-吡喃葡萄糖甙、姜糖脂等成分.干姜对附子有解毒作用，但毒性低于甘草.

2 四逆汤的作用机制研究

四逆汤中君药附子具有回阳救逆之效，但毒性极大，能产生嘴唇、两手、胸口发麻，视物花白，全身发麻等症状.中药方剂中，附子配伍甘草用以克其毒，从而“解毒存性”，故有“附子之性急，得甘草而后缓”之说.附子与甘草配伍后，其作用机制包括：首先是附子中的毒性成分乌头碱与甘草中的解毒成分甘草酸结合成盐，结合盐逐步释放出游离甘草酸和游离乌头碱，同时结合盐释放的甘草酸又能促进乌头碱的水解.乌头碱与甘草酸络合盐起到了缓和毒性的作用，而甘草酸促进乌头碱的水解则起到了解毒的功效，即达到了“解毒存性”的目的.徐姗瑶分别采用单煎附子、合煎附子与甘草、附子与甘草酸、附子与甘草次酸等方式，用动物实验研究四种不同煎液给药途径其所含的毒性大小[6].通过研究表明，甘草与附子合煎较附子单煎能显著减少乌头碱和次乌头碱的煎出量，从而降低对动物的毒性作用；分别将附子与甘草酸、甘草次酸合煎，乌头碱的煎出量较单煎附子显著增加，说明甘草酸和甘草次酸能促进附子中毒性生物碱的溶出.动物实验表明，当注射给药时，附子与甘草酸和甘草次酸合煎液的毒性较单煎液明显增强；当口服给药时，子与甘草酸和甘草次酸合煎液的毒性较注射给药明显减小，研究结果说明甘草解毒机制之一是甘草中的甘草酸和甘草次酸与乌头类生物碱结合成盐能减缓毒性成分乌头类生物碱在体内的吸收.

3 四逆汤的药用价值

3.1 抗休克作用

四逆汤对休克的各期均有作用，可有效对抗休克症状的恶化.四逆汤对失血性休克和心源性休克具有明显的升压和强心作用，能明显增强离体心肌和在体心肌的收缩力，同时通过扩张冠脉增加心肌血流量、改善心肌供氧条件、能量代谢及抗自由基等途径保护心肌.

3.2 免疫调节作用

糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用[7].巨噬细胞是一种位于组织内的白血球，其主要功能是以固定细胞或游离细胞形式对残片细胞和病原体进行吞噬、溶菌作用，并激活淋巴球细胞或其他免疫细胞，使其对病原体作出相应的免疫反应作用.巨噬细胞在发挥作用时，吞噬功能和血清溶菌酶在吞噬、消化过程中起着极大的作用.当机体处在非生理状态时,免疫功能处于低下状态.四逆汤具有促进巨噬细胞吞噬功能和增加血清溶菌酶的调节作用[8].体内的免疫活性细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞.四逆汤能够调节和促进T淋巴细胞介导的免疫应答,但对B淋巴细胞介导的免疫应答有抑制作用，同时可以促进血清溶菌酶的调节活性，从而发挥免疫调节作用.

3.3 保护心肌的作用

氧自由基过量生成导致心肌组织损伤[9].四逆汤保护心肌的原理是：抗氧化酶能够有效地清除机体内过量的氧自由基,对心肌起到很好的保护作用.抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等.四逆汤煎剂的主要成分乌头类生物碱,能明显升高机体内局部组织的抗氧化酶的活性,同时增加心肌局部组织抗氧化酶的含量,从而发挥清除自由基、保护体外循环心肌缺血损伤的作用[10].四逆汤能增加体内心肌细胞的氧利用率,恢复和增强氧化磷酸化功能,并能增加心肌三磷酸腺苷的合成,从而达到保护心肌的目的.

3.4 保护脑缺血后损伤作用

颜建云等采用大鼠大脑中动脉局部阻塞模型(McAo)，观察四逆汤对脑缺血大鼠丙二醛(MDA)和神经酰胺含量、以及超氧化物歧化酶(SOD)活性的影响，结果表明，四逆汤能对局部脑缺血大鼠产生保护作用，其可能机制是减轻氧化损伤，减少神经酰胺的生成量[11].

3.5 降低血压作用

高血压是一种以动脉压升高为特征，可伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，发病机制为体内血管收缩因子导致血压升高，进而刺激体内大血管、微血管及心脏组织器官的生长和重塑.崇卓等人通过大鼠实验证明，四逆汤可以使肾性高血压大鼠的血压降至正常水平，并能使肾入球小动脉壁厚度显著变薄，心肌细胞横截面积显著减小，脑病变显著减轻.四逆汤具有降压作用，能够有效地减轻或者逆转高血压大鼠心血管系统以及靶器官的病理改变[12].

3.6 保护肠黏膜作用

当人体发生失血性休克时，分布在绒毛顶部的小肠上皮细胞是小肠组织最先受损的细胞.当机体处在高代谢的状态时，体内线粒体对缺氧异常敏感.尤其在缺血过程中,线粒体比其他细胞器的变化更为显著[13].研究表明[14],四逆汤可使小肠微绒毛、线粒体受损程度明显轻于模型组,同时可增加线粒体数目,从而使体内氧供给充足，代谢稳定.刘克玄等[15]研究证实,四逆汤具有抗I/R后肠黏膜细胞凋亡的功能,证实与它清除氧自由基、抑制SMase的基因表达、减少神经酞胺的生成、升高SOD活性、降低MDA含量、抑制肠黏膜细胞凋亡有关.

4 四逆汤的前景展望

近年来，大量医学、药学工作者应用化学分析方法和药理实验等对四逆汤进行研究，尤其对配伍应用和解毒作用机制方面进行了大量研究，这些研究使四逆汤的发展得到了极大提高.由于现代实验条件的局限性以及对组方成分认识有限性，对实验中部分甘草干姜解附子毒的作用机制仍无法明确解释，其确切机理有待进一步研究.中药现代化的研究，将会使中医药经典方剂的研究迈向新的台阶.

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