IMP3与IGF-Ⅱ在妇科肿瘤中的研究进展

邓知之(综述)，刘毅智(审校)

(湖南省长沙市湘雅附二医院妇产科,长沙 410011)

胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白(insulin-like growth factor Ⅱ mRNA-binding protein,IMP)是一个保守的mRNA结合蛋白家族,由IMP1～3三个成员组成，此三个结合蛋白家族成员在结构上有很多相似之处,均可以高亲和力结合于胰岛素样生长因子Ⅱ(insulin-like growth factor Ⅱ，IGF-Ⅱ)mRNA的5′-非翻译区(5′-UTR),也称前导序列,主要结合于IGF-Ⅱ的前导序列-3。但此三种结合蛋白在功能上有所不同。现就IMP3及IGF-Ⅱ在妇科肿瘤的研究进展予以综述。

1 IMP3的结构特征与功能

IMP3是IGF-Ⅱ mRNA结合蛋白族中成员之一，名L523S或KOC。该基因于1996年首先在胰腺癌中被发现，它位于第7号染色体短臂11区5带(7p11.5)[1]。它在1997年被克隆出来[2]，1999年在横纹肌肉瘤RD细胞系中被提纯出来[3]。

IMP3是IGF-Ⅱ mRNA结合蛋白家族(IMP1～3)的主要成员,分子质量64×103Da，是一种含580个氨基酸残基，由含4350 bp核苷酸的RNA参与编码的。在结构上，IMP1～3结构相似，均包括2个RNA识别区(RRMs)和4个不均一核酸核蛋白同源区，IMPs蛋白之间的RNA结合域序列相似性较高，特别是在同源区。同源区是IMPs的功能区,参与转录与翻译等多种生物学过程。同源区也是膜系统的组成部分之一,可引发细胞的信号系统。RNA识别区可能与mRNA识别有关。虽然IMP1～3在结构上相似，在功能上却不完全相同。IMP1蛋白主要分布胞质、信使核糖核蛋白复合物或与其目标mRNA形成的颗粒中[4]。IMP1是IGF-Ⅱ前导序列-3 mRNA翻译的抑制因子，IMP1可以定位与翻译β肌动蛋白mRNA与调节IGF-Ⅱ mRNA的翻译，稳定c-myc、β肌动蛋白和H19 RNA[5]。由此可见，IMP1与其目标RNA的稳定、定位及翻译有关。而IMP2与细胞运动发挥重要作用，比如肌肉细胞[6]。最近研究发现，IMP2与2型糖尿病发展有关[7]。IMP2与IMP3是IGF-Ⅱ前导序列-3 mRNA翻译的激活因子，IMP3只与IGF-Ⅱ前导序列-3 mRNA的5′-UTR结合,调节IGFⅡ的表达。通过诱导IGF-Ⅱ的表达，抑制细胞凋亡来促进细胞增殖。

2 IGF-Ⅱ的结构与功能

IGF-Ⅱ是IGF系统一员，IGF系统包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，两者的受体IGF-IR、IGF-ⅡR，胰岛素受体(insulin receptor，IR)以及IGF的6种结合蛋白1～6。IGF-Ⅱ是一种由67个氨基酸组成的单链弱酸性蛋白,相对分子质量7.5×103，定位于小鼠第7号染色体远端，在人类位于第11号染色体短臂15区5带。IGF-Ⅱ是一种促有丝分裂因子，可以通过自分泌或者旁分泌促进细胞增殖及恶变，还可以抑制肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡,刺激细胞的DNA合成,促进细胞从细胞周期的G1期进入S期,同时他们还能通过阻止细胞凋亡过程来促进细胞过度增生。IGF-Ⅱ可与IGF-IR和IGF-ⅡR结合,有文献报道,IGF-Ⅱ与IGF-IR结合,激活其内在酪氨酸酶,通过磷脂酰肌醇3-羟基激酶/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/促分裂素原活化蛋白激酶信号系统的转导刺激肿瘤细胞的增殖分化,抑制细胞凋亡[8]。而IGF-ⅡR通过细胞内分化和降解细胞外的IGF-Ⅱ，发挥清除剂的作用，调节循环中IGF-Ⅱ水平。IGF-ⅡR基因的缺失突变引起血清和组织中IGF-Ⅱ水平的大大升高，发挥起促进肿瘤生长繁殖的作用[9]，IGF-Ⅱ与肿瘤的关系如图1。

3 IMP-3与IGF-Ⅱ关系

IGF-ⅡmRNA主要由5′-端帽子结构、5′-UTR、翻译区、3′-端UTR构成,胚胎发育过程中,IGF-Ⅱ基因可以产生多种具有不同5′-UTR的mRNAs，由于5′-UTR的不同将IGF-ⅡmRNA分为4个亚型,前导序列1～4，而mRNA的翻译效率主要决定于它的前导序列。在哺乳类动物中,前导序列-3 mRNA是IGF-Ⅱ mRNA的一个最主要的亚型。IMP3是通过结合IGF-Ⅱ leader-3 mRNA的5 ′-非翻译区(5 ′-UTR)来调节IGF-Ⅱ基因的表达[10]。

4 IMP3、IGF-Ⅱ与肿瘤发生的机制

Schaeffer等[11]认为在胰腺癌中IGF-Ⅱ的表达与IMP3呈正相关。已有研究发现，在小鼠的胚胎发育晚期,IMP3与IGF-ⅡmRNA的 5 ′-非编码区结合，调节IGF-Ⅱ基因的表达，促进肿瘤细胞增殖。Liao等[5]对白血病的K562细胞系采用基因敲除技术将IMP3基因敲除,实验显示IMP3基因敲除后细胞的增殖显著降低,IMP-3基因敲除后可以通过抑制IGF-Ⅱ mRNA的翻译来减少IGF-Ⅱ的表达。肿瘤的发展取决于细胞增殖和凋亡的平衡，它们的致癌机制可能为：①IGF-Ⅱ可通过抑制肿瘤坏死因子诱导细胞的凋亡过程，促进肿瘤细胞的增生。②促进血管内皮细胞生长因子的产生，其因子可能通过促进血管生成等方式促进肿瘤生成。③IGF-Ⅱ可以上调基质金属蛋白酶的活性，破坏基膜屏障、降解细胞外基质、促进肿瘤的血管生成从而促进肿瘤的生长与肿瘤转移。④IMP3参与编码CD44mRNA,它是一种分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，促进细胞黏附及侵袭足的形成，在肿瘤的转移和侵袭过程中起到关键作用[12]。⑤IMP3基因还可调节CD24、细胞黏附分子(活化白细胞黏附分子、突触细胞黏附分子、黑色素瘤细胞黏附分子等)的表达，而这些分子均与细胞的黏附和肿瘤的侵袭性有关，由此可见IMP3可能与肿瘤的侵袭与转移有关。

PI3K：磷脂酰肌醇-3-羟基激酶；IRS：胰岛素受体底物；PIP3：磷脂酰肌醇3磷酸；PDK1:3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1；AKT：蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶； mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白；eIF4E:真核起始因子4E；S6K:核糖体蛋白S6激酶；RAS：一种原癌基因，细胞信号传导中发挥重要作用的小G蛋白；RAF：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；MEK：丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的激酶；MAPK：促分裂素原活化蛋白激酶；BPs：结合蛋白；IR：胰岛素受体；SOS：GDP-GTP交换因子；Grb2：生长因子受体结合蛋白2；SHC:编码SH结构域的基因蛋白产物

5 IMP3、IGF-Ⅱ与妇科肿瘤

肿瘤的发生、发展是多基因变化、多阶段累积和叠加作用的结果，在癌变发展的不同阶段均有原癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活。IMP3被认为是一种癌胚抗原，在成人正常组织中不表达,而在胰腺癌、肾癌、肺癌、胃癌、结肠癌等恶性肿瘤中呈高表达[13],IGF-Ⅱ亦在许多肿瘤中高表达，但是IMP3与IGF-Ⅱ的致癌机制未完全明确。

5.1子宫颈癌 Li等[13]在研究44例子宫颈原位腺癌和23例良性子宫颈腺体时，发现IMP3 在宫颈原位腺癌中有显著表达，认为IMP3可作为鉴别宫颈原位腺癌和良性宫颈病变的标志物，特别是对诊断有困难的交界性病例。有研究发现[14]宫颈癌组织中不论IGF-Ⅱ、IGF-IR各自的表达或两者的共同表达均明显高于对照组，并且在宫颈癌组织中，IGF-Ⅱ的表达强度与IGF-1R存在着显著的正相关性。

5.2子宫内膜癌 Zheng等[15]对298例标本进行了IMP3免疫组织化学研究，IMP3主要表达于子宫内膜浆液性癌和他们的癌前病变，IMP3的表达与Ⅱ型子宫内膜癌密切相关。张丽娜等[16]在正常增生期子宫内膜20例、子宫内膜腺癌患者30例的免疫组织化学中发现IGF-Ⅱ、IGF-ⅠR在子宫内膜癌细胞表达要显著高于正常子宫内膜细胞,且随病理分级的增高而表达增强。

5.3滋养细胞疾病 张梅娜等[17]研究发现，葡萄胎患者中IMP3阳性表达率越高，将来发展成侵蚀性葡萄胎的可能性越大，有可能成为预测葡萄胎恶变的早期指标。有研究表明在葡萄胎、绒癌组织中含有高水平的IGF-Ⅱ，IGF-Ⅱ能增强细胞的黏附和趋化作用[18]。

5.4卵巢癌 Noske等[19]在Westernblot分析显示所有卵巢癌细胞株中IMP3表达均为阳性，而交界性肿瘤、良性的卵巢病变及正常卵巢组织表达呈弱阳性或阴性，研究认为IMP3可以在各种亚型的卵巢癌中表达，也是判断预后的一个标志物。Huang等[20]认为，IGF-Ⅱ亦在许多卵巢上皮癌中过表达。

5.5其他肿瘤 多项研究显示，IMP3在乳腺癌[21]、胃癌[22]、肺腺癌[23]、结直肠腺癌[24]、前列腺癌[25]、膀胱癌[26]等肿瘤中存在高表达，IGF-Ⅱ在肝细胞癌、肺癌、横纹肌肉瘤、乳腺癌等肿瘤中存在高表达[27]。因此，IMP3、IGF-Ⅱ可能是多数恶性肿瘤的一个特异性标志物，是肿瘤细胞增殖与侵袭的重要蛋白。

6 问题与展望

综上所述，IMP3、IGF-Ⅱ在多种恶性肿瘤中异常表达,并与肿瘤的发生、发展密切相关，现在已引起越来越多的医学研究人员的关注，目前对IMP3、IGF-Ⅱ的作用机制有了初步了解，但仍未十分清楚，需要做进一步研究。但是，毫无疑问，IMP3、IGF-Ⅱ能作为肿瘤进展的一个良好指标，它的表达水平与肿瘤转移、不良预后有关[28]。IMP-3除了与IGF-Ⅱ mRNA结合外,是否还有其他不同的蛋白表达,激活不同的信号途径而与肿瘤的发生、发展有关，探索并阐明这一机制将为人类更深入地了解肿瘤的形成以及为肿瘤基因靶向治疗、开发新的抗癌药物找到另一个突破点。

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