妊娠相关血浆蛋白A联合游离人绒毛膜促性腺激素、胎儿颈项透明层筛查唐氏综合征的meta分析

刘举珍 卢颖州 钱 敏 杨兴华 何 燕 何 电，＊

1.内蒙古自治区人民医院核医学科（呼和浩特市，010010）；2.首都医科大学附属复兴医院产科；3.首都医科大学公共卫生学院

唐氏综合征是人类常见的染色体异常疾病，在活产儿中的发病率为1／600～1／800。该病可致患儿中、重度智力障碍，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担和心理负担。至今仍缺乏对该病有效的治疗手段，目前唯一有效可行的措施是进行唐氏综合征的产前筛查，及早发现高风险人群并进行产前诊断，及时采取相应的干预措施。目前国内普遍使用的是“孕中期唐氏筛查”方案，即在孕16～20周，通过孕母年龄、甲胎蛋白（AFP）、游离人绒毛膜促性腺激素（F－HCG）和血清游离雌三醇（uE3）等指标进行筛查。有研究表明，目前该检测方法灵敏度为78%，假阳性率7.8%～10%［1］。Wald等［2］将风险切割值定为1∶250，假阳性率为5%时，灵敏度仅为67%。此外，孕中期确诊为唐氏综合征进行引产较早期确诊对孕妇造成更大的身体和心理伤害。因此，仍然需要更准确、可靠的筛查方法，尽早对唐氏综合征的胎儿进行筛查，以便更早地采取干预措施。当前公认的孕早期筛查指标包括：妊娠相关血浆蛋白（PAPP）联合F －HCG、胎儿颈项透明层（NT）等。但该“孕早期三联筛查”方案的灵敏度和特异度等指标国内外报道不一致，存在差异［3－5］。因此，本研究通过meta分析方法，评估PAPP联合FHCG、NT筛查唐氏综合征的价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源和文献检索

Medline（PubMed）、EMBase、Cochrane library、万方数据库、中国知网（CNKI）和中国生物医学文献光盘数据库（CBM）等6种相关的数据库；Google、百度等商业搜索引擎网上检索。文种限中文和英文，发表时间不做限定，截止时间到2014年6月9日。

英文关键词和检索式为（以PubMed为例）：＃1 （（pregnancy associated plasma protein［Title／Abstract］）OR Pregnancy Associated alpha Plasma Protein［Title／Abstract］OR PAPP［Title／Abstract］；＃2 （（（Down＊ syndrome［Title／Abstract］）OR Trisomy 21［Title／Abstract］）OR DS［Title／Abstract］） OR Mongolism ［Title／Abstract］；＃3（（（Human chorionic gonadotropin［Title／Abstract］）OR hcg［Title／Abstract］）OR bhcg［Title／Abstract］）OR beta human chorionic gonadotropin［Title／Abstract］；＃4 （early pregnan＊）OR （first trimester）；＃5 （nuchal translucency）OR NT；＃6（pseudo positive＊）OR （pseudo negative＊）OR （false positive＊）OR （false negative＊）OR （true positive＊）OR （true negative＊）OR tp＄ OR fp＄ OR fn＄ OR tn＄ OR sensitive＊OR specific＊ OR roc OR auc；＃1AND ＃2AND＃3AND＃4AND＃5AND＃6。

中文关键词和检索式为（以万方数据库为例）：（人绒毛膜促性腺激素＋Β人绒毛膜促性腺激素＋HCG＋BHCG）＊ 主题：（唐氏综合征 ＋21三体综合征＋ 先天愚型）＊ 主题：（妊娠相关血浆蛋白＋PAPP＋PAPP－A）＊ 主题：（颈后透明带 ＋ 透明带 ＋ 胎儿颈后透明带 ＋ 透明层）＊ Date：－2014。根据其他数据库的特征，检索时对检索式进行相应的调整。同时本文对相关综述的参考文献进行了手工检索，包括《中国优生与遗传杂志》、《检验医学与临床》、《实用妇产科杂志》、《国际检验医学杂志》和《中国儿童保健杂志》。当某些篇文献涉及同一患者群体时，只纳入患者数目最多或随访时间最长的研究，以避免数据重复。

1.2 纳入标准

纳入文献：①研究类型为诊断性或筛检试验，包括前瞻性和回顾性设计；②至少应同时包括PAPPA，HCG和NT 3个指标；③由于方法学和计算公式的不同，唐氏筛查高风险临界值为1／300～1／200；④在孕早期（8～14周）筛查；⑤能直接或间接提取“孕早期三联筛查”的真阳性、假阳性、假阴性及真阴性值；⑥以分娩结局作为筛查的“金标准”。结局指标包括：孕期经羊水和脐血培养确诊为唐氏综合征；⑦分娩后根据临床症状和体征确诊为唐氏综合征，相关部门登记确认为唐氏综合征。

1.3 排除标准

翻译国外文献的报道；唐氏综合征患儿的数量＜5例或失访＞20%；该研究数据与其他研究重复；该研究数据不全，未报道或无法计算筛查指标值；原始数据不严谨，不能提取完整的四格表信息；不符合诊断试验设计；没有获得研究对象的分娩结局。

1.4 纳入文献的方法学质量评价和资料提取

参考系统评价中评价诊断性研究质量的工具—QUADAS评价条目［6］，对纳入的研究进行质量评价。在本研究中删除了其中2个条目：①金标准和待评价试验检测的间隔时间是否足够短，以避免出现疾病病情变化。②金标准试验的结果判读是否是在不知晓待评价试验结果的情况下进行。因为在“孕早期三联筛查”完成后，所有研究对象的病情不会发生改变；此外，由于本研究的结局指标为分娩结局，知晓待评价试验结果不会改变结局的判别。

纳入的每篇文献提取以下数据：第一作者、发表年限、研究设计类型、国家、发表的期刊、胎龄、样本量、孕妇的平均年龄、筛查方法、观察结局指标、混杂因素（双胎、吸烟等）、未调整及调整混杂因素影响后的真阳性、假阳性、假阴性及真阴性值及其95%CI。数据提取由两名研究人员独立进行，当意见不一致时由另一名评价员复审，经协商解决。

1.5 统计学方法

釆用 Meta Disc 1.4软件进行统计分析［7］。异质性检验分为阈值效应和非阈值效应：阈值效应通过灵敏度对数与（1－特异度）对数的Spearman相关系数进行检验；非阈值效应通过DOR的Cochran Q值进行检验。若不存在异质性，则计算各研究的汇总灵敏度、特异度、阳性似然比（PLR）、阴性似然比（NLR）、诊断优势比（DOR）及其95%CI。若存在异质性，则拟合sROC曲线和计算ROC曲线下面积（AUC）；如果异质性是由非阈值效应所致，则进行亚组分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索到相关文献122篇，其中中文45篇，英文77篇；排除20篇重复文献，最后得到相关文献102篇。根据文献的纳入和排除标准，最终用于meta分析的文献为12篇，中文4篇，英文8篇（纳入分析研究的基本特征见表1）。其中唐氏综合征患儿783例，正常婴儿213 943例。

2.2 纳入研究的方法学评价结果

有两项研究（文献3和4）病例组和对照组未接受相同的金标准试验，因此证据等级为B级；所有研究都未报道难以解释的中间结果。纳入分析的12项研究大多数为A级证据，证据等级较高（表2）。

表2 纳入研究的方法学评价结果

2.3 异质性检验

对纳入的12篇文献进行异质性检验，由于灵敏度对数与（1－特异度）对数之间不存在相关性（Spearman R＝0.273，P＝0.390），因此不存在因阈值效应引起的异质性；Diagnostic OR分析结果显示Cochran Q＝17.2，P＝0.102，表明这些研究之间也不存在因非阈值效应引起的异质性。见图1。

图1 非阈值效应异质性检验

2.4 合并统计量

由于纳入的12项研究不存阈值异质性和非阈值异质性，因此可认为这些研究之间是同质的，可以进行合并。合并后的灵敏度为88%（95%CI：0.86～0.90），特异度为95%（95%CI：0.95～0.95），结果表明当假阳性为5%时，筛查结果的灵敏度为88%（见图2、3）。AUC为0.97，阳性似然比为19.17（95%CI：16.8～21.9）。

图2 灵敏度汇总结果

图3 特异度汇总结果

3 讨论

本次meta分析结果显示，在假阳性为5%的条件下，PAPP－A联合F－HCG、NT筛查唐氏综合征的灵敏度为88%，ROC曲线下面积为0.97，阳性似然比为19.17。有研究报道，当假阳性率为5%时，“孕中期三联筛查”的灵敏度仅为69%（95%CI：63%～74%）［4］。因此，“孕早期三联筛查”具有较高的实用价值。

有研究表明，孕12周前是PAPP－A定量测定的适宜时间，在孕早期，唐氏儿孕妇的血清PAPP－A水平与正常孕妇相比明显下降［17］。孕早期唐氏儿母体血清F－HCG较正常孕妇约升高2.11MOM。Noble等［18］对76例唐氏综合征胎儿及800例正常胎儿，在孕10～14周时测定母体F－HCG浓度，发现唐氏综合征胎儿的母体血清F－HCG浓度高于正常胎儿，其灵敏度为28.9%，假阳性率为5%。而在孕11～14周超声检查时，唐氏胎儿NT会表现明显增厚［19］。一项超过20万名孕妇、唐氏儿超过900例的大规模研究表明，当假阳性率为1%时，通过NT筛查可检出60%的唐氏儿及其他染色体异常的胎儿；当假阳性率为5%时，灵敏度为75%［20］。虽然以上3个检查指标都与唐氏综合征的检出率有关，但是单个指标的灵敏度和特异度较低，筛查价值不高。因此，联合这三个指标，在早期对孕妇进行唐氏筛查具有重要的价值。

本研究尚存在一些不足：①没有进一步分析其他混杂因素对筛查价值的影响，但是由于大多数研究调整了年龄因素，并排除了吸烟和双胎妊娠等影响因素，因此本研究还是具有较高的真实性；②各个研究的风险评估公式以及风险切点存在不一致，可能会影响这些研究之间的同质性，并给实际应用造成了一定的困难；③纳入研究均为已发表的文献，缺乏灰色文献，可能存在文献的选择偏倚及发表偏倚；④本研究没有进行“孕早期三联筛查”的经济学评价，而NT检测可能需要投入更多的人力和物力成本。

综上所述，PAPP－A联合F－HCG、NT筛查唐氏综合征具有较高的应用价值，但用于其临床和推广尚需进一步经济学评价。

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