肿瘤坏死因子—α在急性胰腺炎中的作用

潘慧波++++++杨继武

[摘要] 细胞因子在急性胰腺炎发病机制的作用日益被重视，其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为急性胰腺炎发病过程中极其重要的因子及其在疾病中的作用也同样被重视。TNF-α不仅通过对胰腺、肠道、肝脏等多器官的损伤，导致机体出现严重的炎症反应，还介导其他炎症因子的释放，加重对机体的损伤。

[关键词] 急性胰腺炎；TNF-α

[中图分类号] R657.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）07-0159-02

急性胰腺炎（acute pancreatitis）是临床上的急腹症，其发病机制目前尚不明确。自从1988年Rinderknecht提出了白细胞过度激活学说[1]后，细胞因子在急性胰腺炎发病机制中的作用逐渐被重视，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为急性胰腺炎始动因子的作用已经得到证实[2]。现就促炎性细胞因子TNF-α在急性胰腺炎中的作用综述如下。

1 肿瘤坏死因子

1.1 TNF-α的产生

1975 年Carswell等发现了能使荷瘤鼠肿瘤发生出血、 坏死而对正常组织细胞无明显作用的肿瘤细胞毒因子，Old将其命名为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor TNF）。TNF主要分为由活化T细胞产生的 TNF-β和活化的单核细胞产生的 TNF-α。在人体内，产生TNF-α的主要细胞是单核巨噬细胞。Ramudo等的研究表明，胰腺相关性腹水时胰腺腺泡细胞中的TNF-α量增加，而非单核细胞或淋巴细胞，可见腺泡细胞是真正产生TNF-a的炎症细胞[3]。

1.2 TNF-α的调节

正常人循环中的TNF-α水平为（10～80）pg/mL。在人和动物，能诱导产生TNF-α物质为LPS，静脉输入LPS后2h，血清TNF-α达到高峰，4h内恢复到基线水平。部分细胞因子也能诱导TNF-α，例如：IFN、IL-1、IL-2等。糖皮质激素、IL-4、IL-6、IL-10、PAF受体拮抗剂和抗MHC-Ⅱ类分子抗体等均能在转录水平或转录后水平抑制TNF-α产生。能抑制NF-κB活性的物质（N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽等）和能抑制氧化酶的物质均能抑制TNF-α产生。

1.3 TNF-α的生物学活性

1.3.1 TNF-α对血管的影响 TNF-α能引起血管内皮细胞结构变化（如肌动蛋白微丝等重排，失去精密连接）、损伤内皮细胞，导致血浆蛋白和水大量渗漏，于是机体发生毛细血管渗漏综合征。大量的TNF-α会引起广泛的凝血使器官坏死，出现毛细血管渗漏综合征，使全身脱水和肺衰竭，导致全身性炎症反应综合征。

1.3.2 TNF-α对肝脏的作用 TNF-α能诱导肝脏产生急性期蛋白，抑制白蛋白的合成，并通过诱导IL-1和IL-6的生成放大这种效应，导致肝脏发生病理改变。

1.3.3 TNF-α与其他细胞因子 TNF-α在体内能诱导IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ等细胞因子的产生，IL-10、CNTF等抑制TNF-α的作用，而IL-1、LIF、LPS则增强TNF-α的活性。

2 肿瘤坏死因子与急性胰腺炎

2.1 TNF-α在急性胰腺炎中的地位

目前对于急性胰腺炎的发病机制，“细胞因子所形成的三次打击学说”是研究的热点。大量的促炎因子和抗炎因子的相互作用导致胰腺局部损害（第一次打击）、胰腺外脏器功能损害（第二次打击）以及系统性炎症反应综合征（第三次打击）[4]。TNF-α是急性胰腺炎的起动因子，在发病过程中起到“板机”样作用[5]。在急性胰腺炎中，TNF-α升高的程度与胰腺损伤及炎症程度呈正相关，并在急性胰腺炎发病及其全身并发症发生过程中起着重要作用[6]。TNF-α在急性胰腺炎发病的早期即可检测到，高浓度的TNF-α能够诱发和调控多种炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8等的释放， 直接和间接参与引起机体内两次高水平细胞因子血症， 引起炎症瀑布样级联反应，引起胰腺的病理变化[7]。

2.2 TNF-α在胰腺损伤中的作用

急性胰腺炎时，胰腺滤泡细胞产生大量TNF-α，这些TNF-α与胰腺细胞相关受体结合，使细胞产生氧自由基，激活核酸内切酶将DNA 裂解成片段，造成细胞死亡[8]。并刺激炎症细胞产生多种炎症介质及细胞因子来加剧胰腺组织损伤[9]。TNF-α还可直接损伤血管内皮细胞，并可通过使细胞表面黏附因子与内皮配位子的接触时间延长和更加紧密而加剧内皮细胞损害[10]。

2.3 TNF-α在肝脏损伤中的作用

TNF-α介导肝脏损伤途径为：TNF-α的毒性作用直接导致肝窦内皮细胞损伤，引起肝血窦微循环障碍，激活补体系统，诱发IL-1、IL-6、PGE2等细胞因子释放，并与IL-1、IL-6等细胞因子协同介导肝损伤[11]。Sindram等研究发现，在肝细胞中，库普弗细胞和血小板通过释放TNF-α来激活凋亡通路[12]。

2.4 TNF-α在肠黏膜损伤中的作用

急性胰腺炎中，肠黏膜缺血、缺氧，黏膜屏障破坏，肠黏膜通透性异常增加，细菌移位引起继发感染，再度激活巨噬细胞，导致TNF-α大量释放，可诱发自身破坏性进程的“级联瀑布反应”，这是机体遭受的第二次打击，最后导致生命器官的功能衰竭。

急性胰腺炎引起肠道出现缺血再灌注损伤是导致肠管黏膜出现功能障碍的主要原因之一[13]。此时，肠道黏膜细胞内可产生大量活性氧、各种细胞因子、炎症介质，导致细菌及内毒素得以穿越损伤的肠黏膜上皮而发生移位[14]。由于内毒素刺激单核巨噬细胞释放 TNF-α使肠黏膜上皮细胞凋亡，导致肠屏障功能障碍，引起氧自由基和蛋白水解酶等有害物质释放，并激活补体系统通过细胞毒性作用加重组织损伤。endprint

2.5 抑制TNF-α的产生可有效缓解急性胰腺炎症状

细胞内信号传导通路介导的胰腺炎症反应机制目前主要包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK） 核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB） 等[15]。其中p38MAPK 存在于胰腺细胞激活的早期，在炎症细胞浸润到组织内时就活化，各种不同刺激均可以激活 p38MAPK[16]。因此，对关键的信号转导通路进行有效地阻断和调节，可以有效地调控促炎细胞因子的产生，从而阻断 SIRS 和 MOF 的发生或减轻其严重程度，从而明显减轻临床症状。有研究表明[17]，MAPK抑制剂预处理后能显著减少急性胰腺炎大鼠血浆中促炎细胞因子TNF-α的产生，抑制胰腺组织中TNF-α mRNA 的表达。通过抑制TNF-α的表达，明显改善胰腺病理改变，从而减轻胰腺炎症状。

3 总结

综上所述， 促炎性细胞因子TNF-α在急性胰腺炎中起重要作用，不仅对机体本身造成损伤，同时促进其他细胞因子、炎症介质和氧自由基等的大量释放，对胰腺及全身多个器官造成损伤，阻断其表达通路可明显缓解临床症状。

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（收稿日期：2013-12-16）endprint