放疗同步应用洛铂治疗中晚期食管癌的临床观察

田大龙，刘 辉，喻志冲，李 华，王贺芳

(盐城市第一人民医院放疗科，江苏 盐城 224006)

近20年来，基于美国放射肿瘤协作组(radiation therapy oncology group，RTOG)随机Ⅲ期试验结果，同步放化疗成为了美国和欧洲等国家的局部/区域食管癌非手术治疗的标准方案[1]。顺铂+5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)联合放疗是治疗中晚期食管癌的标准方案[2-3]，其不仅可以改善近期疗效，减少局部未控与复发，而且能提高远期生存率。顺铂虽然价格较低但毒性反应较大，部分患者不能耐受，进而使治疗时间延长，限制了其临床应用。因此需要继续探索新的有效、低毒性铂类药物治疗食管癌。洛铂是德国ASAT公司研制的第三代铂类抗肿瘤药物，洛铂单药治疗食管鳞癌的Ⅱ期临床研究中，28%(5/18)获得部分缓解(partial response，PR)，提示对食管鳞癌疗效明显[4]。本研究对78例病理证实为鳞癌的中晚期食管癌患者进行洛铂+5-FU化疗联合放疗方案与顺铂+5-FU化疗联合放疗方案治疗的临床观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择盐城市第一人民医院2006年10月至2008年12月收治的病理证实为鳞癌的中晚期食管癌患者78例。纳入标准：初治，病理证实为食管鳞状细胞癌，并有客观可测量病灶；以CT影像根据美国癌症研究联合会分期[5]为Ⅱ～Ⅳ期；年龄40～70岁；Karnofsky评分≥70分；X线片显示无食管瘘及食管穿孔征象，无活动性食管出血；血常规、肝肾功能、心电图基本正常；无化疗禁忌证；无严重药物过敏史；无严重器官功能障碍。78例患者中，男51例、女27例，年龄38～70岁，中位年龄56.6岁，依据随机数字表法分为两组：试验组40例，采用洛铂+5-FU+放疗；对照组38例，采用顺铂+5-FU+放疗。患者及家属知情同意。两组患者的性别、年龄、病变部位等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组中晚期食管癌患者一般资料的比较 [例(%)]

试验组：采用洛铂+5-氟尿嘧啶+放疗；对照组：采用顺铂+5-氟尿嘧啶+放疗

1.2治疗方法 放疗应用瑞典医科达公司生产的Precise直线加速器6兆高能量X线，根据CT、食管吞钡片所见肿瘤实际侵犯范围设野，上下界为超过病变两端3～4 cm，两野对穿等中心放疗，野内同时包括区域淋巴结，每次2 Gy，每周5次，肿瘤总剂量：60～66 Gy。化疗在放疗的第1日开始，试验组给予洛铂(海南亚洲制药生产)联合5-FU(上海旭东海普药业生产)方案化疗，于放疗开始的第1日、第29日静脉滴注洛铂35 mg/m2，于第1～5日、第29～33日静脉滴注5-FU 500 mg/m2；对照组于第1～5日、第29～33日给予顺铂(江苏豪森药业生产) 20 mg/m2静脉滴注，第1～5日、第29～33日给予5-FU 500 mg/m2静脉滴注。每4周为1个周期，共2个周期。每2周复查食管吞钡片，给予阿扎司琼、格拉司琼止吐，每周复查血常规。出现骨髓抑制后给予人粒细胞集落刺激因子处理。

1.3疗效评价

1.3.1近期疗效评价标准 放疗结束及结束后1～2个月，根据食管造影结果评价近期疗效。近期疗效评价按照WHO实体瘤评价标准[6]，完全缓解：所有临床指标显示肿瘤完全消失持续至少4周；部分缓解：肿瘤缩小超过50%，持续超过至少4周；进展：肿瘤增大超过25%以上或出现新病灶；稳定：肿瘤缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，维持4周以上，但未达部分缓解，或虽有增加但未达进展。总有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。

1.3.2毒性反应评价标准 毒性反应评价按照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分级标准[6]及RTOG急性放射损伤标准[7]进行观察记录，分为0～Ⅳ度(表2、3)。

1.4统计学方法 应用SPSS 13.0软件行统计学分析，生存率比较采用Log-rank检验，计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

表2 抗肿瘤药物毒性反应分级标准

表3 RTOG急性放射损伤标准

RTOG：美国放射肿瘤协作组

2 结 果

2.1两组中晚期食管癌患者近期临床疗效的比较 治疗后2个月内试验组总有效率为87.5%(35/40)，对照组总有效率为68.4%(26/38)，试验组临床疗效显著优于对照组，差异有统计学意义(u=2.365，P<0.05)(表4)。

表4 两组中晚期食管癌患者近期临床疗效的比较 [例(%)]

试验组：采用洛铂+5-氟尿嘧啶+放疗；对照组：采用顺铂+5-氟尿嘧啶+放疗

2.2两组中晚期食管癌患者生存率的比较 试验组1年、2年、3年生存率分别为75%(30/40)、55%(22/40)、35%(14/40)，对照组分别为65.8%(25/38)、39.5%(15/38)、21.1%(8/38),两组生存率比较差异有统计学意义(χ2=4.026，P=0.045)(图1)。

2.3两组中晚期食管癌患者毒性反应的比较 试验组恶心、呕吐发生率均显著低于对照组(P<0.05)，但血小板减少发生率显著高于对照组(P<0.05)；两组白细胞减少及放射性食管炎发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。全部毒性反应均可以耐受，对症处理后未影响治疗(表5)。

图1 两组中晚期食管癌患者治疗后生存率曲线比较

表5 两组中晚期食管癌患者治疗后毒性反应的比较 [例(%)]

试验组：采用洛铂+5-氟尿嘧啶+放疗；对照组：采用顺铂+5-氟尿嘧啶+放疗

3 讨 论

放疗是中晚期食管癌的主要治疗手段，但单纯放疗疗效很差，主要死亡原因为局部未控、复发和远处转移[8]。放化疗联合可产生疗效相加或协同作用，且化疗对远处转移的治疗作用可弥补放疗的局限性。RTOG-8501随机临床试验推动了同期放化疗应用于食管癌治疗。顺铂+5-FU联合放疗治疗中晚期食管癌的疗效确切且稳定，但顺铂毒性反应较大，部分患者使用后生活质量较差。洛铂是德国ASAT公司研制的第三代铂类抗肿瘤药物，国外文献报道其与顺铂、卡铂作用相当或更好，但肾毒性和消化道反应较轻[9]。

本研究结果显示，试验组总有效率高于对照组(87.5% vs 68.4%)(P<0.05),试验组1年、2年、3年生存率均高于对照组(P=0.045)，提示试验组方案较对照组可提高生存率。

从毒性反应上看，主要为急性放射性食管炎、消化道反应、骨髓抑制。试验组、对照组急性放射性食管炎的发生率分别为75%、79%，与李巧巧等[10]报道的结果相似。但本研究中主要为Ⅰ～Ⅱ度，未发现Ⅲ度以上放射性食管炎的发生，严重放射性食管炎的发生率低于预期估计。所有患者在积极应用激素、抗生素和局部麻醉药等治疗后症状即可停止。试验组较对照组未能显著降低急性放射性食管炎的发生率，试验组恶心、呕吐发生率显著低于对照组，且试验组未出现Ⅲ度以上恶心、呕吐，对照组Ⅲ度以上出现6例，所有患者在给予格拉司琼、阿扎司琼等对症处理后明显缓解，提示洛铂消化道反应显著低于顺铂，结果与国外文献报道[9]相同。两组患者白细胞减少发生率比较差异无统计学意义，当白细胞低于4.0×109/L，给予重组人粒细胞集落刺激因子处理后白细胞均升至正常范围内。而且持续时间短，未出现中性粒细胞减少性发热和出血。血小板减少为洛铂的剂量限制性毒性[11]，与肌酐清除有关。试验组血小板减少发生率为37.5%，低于杨柳青等[12]报道的45.5%。其中，Ⅲ度血小板减少发生率为10%，无Ⅳ度血小板下降发生，试验组显著高于对照组。当血小板低于100×109/L时，使用重组人血小板生成素或白细胞介素11对症治疗；当血小板低于50×109/L时，给予输注血小板悬液。未发现其他明显毒性反应。全部患者均能耐受毒性反应，按计划顺利完成放疗和两疗程化疗。两组中均未出现因为严重难以耐受毒性反应而终止治疗的患者，也没有出现治疗相关性死亡的病例。

综上所述，洛铂+5-FU联合放疗治疗中晚期食管癌疗效肯定、安全，可以显著提高有效率、生存率，为中晚期食管癌的患者提供了一种新的选择。若同期放化疗时采用三维适形放疗，且对化疗方案进行更加合理化的改进，预期应能取得更好的疗效。由于洛铂在国内上市不久，还需进一步累积病例和进行长期的临床观察，以确定放疗及药物对患者的最佳剂量，以及最佳的放化疗联合方案。

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