视神经脊髓炎的临床研究进展

侯 静，汤丽华(综述)，穆振斌，张 勇(审校)

(1.解放军第三一三医院内二科，辽宁 葫芦岛 125001； 2.解放军第二一一医院放射科，哈尔滨 150080)

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)也称Devic病或Devic综合征,是一种中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病变，主要累及视神经和脊髓[1]。NMO或是多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的一个变异型或是独立的疾病，长期以来存在争议。然而，近年来伴随着NMO特异性抗体(NMO-IgG),即水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP-4)抗体的发现，将NMO与MS独立开来。此抗体已纳入NMO新的诊断标准。近年来发现一些潜在的免疫病理机制与NMO相近但临床表现不同，不完全符合NMO者，称为NMO谱系疾病[2],其包括受累部位局限的类型，如长节段横贯性脊髓炎、复发性孤立性视神经炎和双侧视神经炎；在器官特异性或非器官特异性自身免疫疾病背景下发生的NMO；伴有症状性或无症状性脑内病灶的不典型病例；亚洲国家的视神经脊髓型MS。该文对NMO和NMO疾病谱进行全面的叙述，使临床医师了解其进展，从而达到早期诊断，早期治疗，及时预防，减少病残率和病死率的目的。

1 流行病学

关于NMO人口患病率的研究很少。有资料提示其患病率为1/100万，非白种人的患病率为0.32～3.1/100万[1]。虽然NMO在世界范围内均有报道，但是在高加索人中罕见，不足获得性脱髓鞘疾病的1%[1]。NMO主要侵袭女性，女性与男性比例为9∶1。发病的中位年龄为39岁，比经典MS的症状发作晚10年[1]。NMO也可在儿童和老年人中发病[2]。NMO通常没有家族遗传倾向，然而，基因易患性可能存在，NM0家庭成员的发病率显著高于流行病学结果。人类白细胞抗原DPB1*0501等位基因和我国南方汉族NMO患者有关[3]。

2 临床表现

NMO的典型的临床表现为视力障碍及由于视神经炎导致的在眼球运动时伴随眼周疼痛，和(或)由于脊髓炎导致的对称性截瘫或四肢瘫伴随感觉障碍、大小便障碍和自主神经功能障碍。其发病时临床症状严重，且恢复差，很多患者遗留显著的视力障碍甚至失明，以及双下肢功能障碍。约有15%的NMO患者有视神经和脊髓以外中枢神经系统受累的症状，脑内病灶主要出现在AQP-4最丰富的部位，如脑干、下丘脑、间脑。由于颈髓病变累及下脑干，患者表现为顽固的呃逆、恶心和中枢性呼吸衰竭[4]。新近的病例报道突出强调了NMO患者中的下丘脑功能障碍[5]。一些NMO患者，血压波动或进行免疫调节治疗(如血浆置换、静脉注射免疫球蛋白或大剂量甲泼尼龙)易发生后可复性白质脑病综合征[6]。其他罕见症状包括眼肌轻瘫、共济失调和癫痫发作[4]。NMO病程可以是单相的，也可以是反复的。与MS不同，继发进展过程在NMO并不常见，但其复发频率却显著高于MS[7]。在最近法国的一项关于125例NMO患者的研究中提示，首次和再次发作的平均间隔时间为12个月，视神经炎和脊髓炎间的平均间隔时间为15个月，66.8%的NMO患者行走需要支持器，5年内病死率为2.9%～25%[8]。影响预后的不良因素包括患病第一年内的高复发率，首次发作的严重度，首次发作后恢复较差，脑内病变数量较多[8-9]。与成年起病的NMO相比，少儿起病的NMO从起病到残疾的时间间隔更长[10]。部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮[11]，干燥综合征[11-12]、甲状腺炎[13]等,故NMO患者可伴有血清其他自身抗体增高，如抗核抗体、抗SSA及抗SSB抗体，抗心磷脂抗体，抗中性粒细胞抗体等。

3 影像学表现

脊髓影像检查有利于NMO的鉴别诊断。主要与MS或表现为复发脊髓炎的局限型相鉴别。MNO患者脊髓内的这些连续的病灶表现为T2加权高信号，纵向延伸3个或3个以上椎体节段，多位于颈和胸髓，病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和白质，伴随脊髓水肿和强化[14]。部分患者脊髓病灶在T1加权像呈低信号，这在MS患者的脊髓病灶中并不常见[14]。持续的T1加权像低信号则表明轴索丢失，急性的T1低信号病灶在髓鞘再生后可消失(一过性T1低信号)。对于视神经炎，需要进行脂肪抑制和钆剂增强扫描的眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查。光学相干断层扫描是另外一种影像检查方法，它可以测量视网膜视乳头周围的神经纤维层的厚度[15-16]。在NMO患者中，神经纤维层变薄与视力、视野检测结果和残疾评分有很好的相关性[15-16]，同时视觉诱发电位是异常的。存在脑部病灶并不能排除NMO，而且这一征象已纳入修改后的诊断标准[17]。约60%的NMO患者出现MRI异常，但其表现与MS病灶有很大差别[18]。NMO大脑及脑干的病灶较MS局限；与MS的椭圆形病灶和Dawson指状改变不同，NMO的脑内病灶通常呈线形。脑部病变在弥散加权成像和表观弥散系数成像中均呈现高信号，与以前报道的后可复性白质脑病相似[6]。行增强颅脑MRI检查时仅有13%～36%的患者出现强化，其主要呈现为广泛的边缘模糊的云雾状强化[19]。少儿起病的NMO患者首次头颅MRI可表现为弥漫的炎症性过程[10]。新近的研究关注NMO患者表现正常的脑白质在与脊髓白质束相连接的脑区域及视放射区域可出现弥散异常，这些异常通过应用特殊技术(如扩散张量和磁化传递成像)提示缘于脊髓和视神经病变的继发轴索变性[20]。

4 血清标志物及其预后价值

NMO-IgG为中枢神经系统脱髓鞘疾病中第一个被确认的特异性诊断标志物。NMO-IgG结合的靶抗原为AQP-4，因此又称为AQP-4抗体。AQP-4抗体的发现对NMO的理解和分类起到了关键作用，从而将NMO归类为自身免疫性水通道蛋白病。荧光免疫沉淀法检测AQP-4转染细胞株具有最高敏感性和高特异性[21]。2005年至今，若干研究显示抗AQP-4抗体存在于33%～100%的NMO患者中[8-9,22]；50%～80% 长节段横贯性脊髓炎患者中[22]；14%～20%复发性孤立性视神经炎患者中[23]；60%的脊髓型MS患者中。在一项为期一年的随访研究中发现，40%的AQP-4抗体阳性患者复发，阴性组无复发[24]。NMO-IgG滴度与脑组织受累严重程度、视力受累严重程度、脊髓受累节段长度、发病年龄早、预后不良程度呈正相关[25]。Alvarenga等[26]提出AQP-4抗体阳性与下列因素有关：病变位于上、中位胸髓，灰质受累，女性，高复发率，更多的脑内病灶，对干扰素(interferon,INF)治疗反应不佳；同时也提出使用激素、免疫抑制剂和免疫调节剂后患者血清抗体滴度降低。总的来说，此自身抗体在NMO的诊断中具有75%的灵敏度和90%的特异度[24]。如系统性红斑狼疮患者同时伴随NMO时，血清中此自身抗体阳性强烈提示两病共存，而非NMO是系统性自身免疫疾病的神经系统表现[11]。AQP-4抗体滴度与复发相关，临床复发时观测到AQP-4抗体滴度升高3倍，提示此抗体有致病作用[27]。由此可见，AQP-4抗体不仅可作为诊断标志物用于NMO和中枢神经系统其他免疫性疾病的鉴别，同时还与NMO的复发有关，有助于疾病活动的监测和疗效的评价。NMO患者中抗体血清学阴性是否代表存在针对AQP-4以外的不同抗原目标的自身免疫过程，目前尚不清楚。

5 NMO的诊断

2006年Wingerchuk等[17]提出改版的NMO的诊断标准:必要条件为视神经炎，支持条件(至少满足2条)为急性脊髓炎、脊髓MRI病灶长于3个椎体节段、头颅MRI不符合MS诊断标准、NMO-IgG血清学检测阳性，新版诊断标准的灵敏度为94%，特异度为96%。NMO的诊断性检查有脊髓和脑MRI、多模诱发电位、NMO-IgG，脑脊液寡克隆区带和细胞学检查、血管炎性指标(红细胞沉降率、C反应蛋白、抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体)、血清血管紧张素转换酶、梅毒血清学、血清维生素B12浓度。通过影像学检查和实验室检查可排除NMO的继发性因素。AQP-4抗体的发现将NMO作为一个独立的疾病实体与MS区别开来。由于NMO与MS在发病早期存在诸多的相似点，在无法进行AQP-4抗体测定的基层医院NMO的误诊率较高，严重影响NMO的早期治疗。NMO与MS的鉴别诊断，见表1。

表1 NMO和MS临床及实验室检查的鉴别

NMO： 视神经脊髓炎；MS：多发性硬化； AQP4：水通道蛋白4

6 NMO的治疗

因为NMO较MS预后差，所以对其早期诊断及治疗尤为重要。同时正如表1所提到的，在亚洲NMO患者缺乏继发进展过程，易复发，因此在缓解期需要积极的采取措施来预防复发。

虽然MS和NMO急性复发期的处理方法都是静脉内大量注射甲泼尼龙，但是维持治疗的标准做法却有所不同。这是因为部分NMO患者对糖皮质激素有一定依赖性，在减量过程中病情可再次加重甚至复发，因此对激素依赖的NMO患者，激素减量过程要慢，可每周减5 mg,至维持量(15～20 mg/d)，小剂量激素维持时间应较MS长。对于甲泼尼龙反应差的患者可行血浆置换治疗。在缓解期，预防NMO复发以免疫抑制剂为主[28]。已经证明硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯、利妥昔单抗、米托蒽醌、静脉注射免疫球蛋白、他克莫司对减少NMO的复发是有益的[29]。用利妥昔单抗治疗时，出现临床复发与循环B细胞的重建有关现象，监测循环B细胞计数可指导利妥昔单抗的重复给药剂量[30]。

INF-β不能用于NMO的治疗。一项研究提示，在NMO谱系疾病急性期时使用INF-β治疗可明显加重病情[31]。此研究纳入了大样本接受INF-β治疗的NMO谱系疾病的患者，同时采用了较严格的纳入标准[31]。此研究结果[31]与其他的一些早期报道相似[32-33]。INF-β导致NMO患者恶化的生化机制目前还不清楚。因为体液免疫在NMO的病理机制中起关键性的作用，由此推断NMO患者的临床病情恶化可能与B淋巴细胞的病理性激活有关，此种病理反应可能是由于INF-β的治疗影响了B淋巴细胞的活化因素。此外，辅助性T 细胞17免疫反应在NMO疾病中占主导地位时，INF-β的治疗也会加重患者的临床症状[31]。因此，INF-β的治疗不仅对NMO的患者无益，反而会加重病情。由于许多患者在发病的初期多被诊断为MS，在使用INF-β后导致临床症状加重，因此更严格的诊断标准对于NMO患者尤为重要。同时有文献报道，经芬戈莫德(由诺华公司开发的由蝉幼虫的子囊菌培养液中提取经化学修饰后合成的新型免疫抑制剂)治疗的NMO患者会形成广泛多发的白质变性脑炎，在MRI增强影像中提示额叶病灶增强[34]。其原因是NMO患者的血脑屏障原本就不稳定，芬戈莫德可能改变了其免疫平衡，从而导致患者脑内的病变。

由于NMO治疗与MS的诸多不同，早期明确该病诊断尤为重要。我国复发型NMO患者居多，如何预防NMO的复发是神经科医师面临的巨大挑战，应进一步研制一种安全经济的单克隆抗体或者其他特效免疫抑制剂以预防NMO复发。

7 结 语

到目前为止，对于NMO的临床症状、神经影像学及实验室研究已经将MMO和MS区别开来，但为了进一步完善对NMO的认识，仍需要对此病的体液/细胞免疫的发病机制、基因决定簇、诊断治疗及预防等诸多问题进行大样本的临床研究，从而达到早期有效治疗及预防疾病的目的。

[1] Merle H,Olindo S,Bonnan M,etal.Natural history of the visual impairment of relapsing neuromyelitis optica[J].Ophthalmology,2007,114(4):810-815.

[2] Wingerchuk DM,Lennon VA,Lucchinetti CF,etal.The spectrum of neuromyelitis optica[J].Lancet Neurol,2007,6(9):805-815.

[3] Wang H,Dai Y,Qiu W,etal.HLA-DPB1 0501 is associated with susceptibility to anti-aquaporin-4 antibodies positive neuromyelitis optica in southern Han Chinese[J].J Neuromnunol,2011,233(1/2):181-184.

[4] McKeon A,Lennon VA,Lotze T,etal.CNS aquaporin-4 autoimmunity in children[J].Neurology,2008,71(2):93-100.

[5] Viegas S,Weir A,Esiri M,etal.Symptomatic,radiological and pathological involvement of the hypothalamus in neuromyelitis optica[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(6):679-682.

[6] Magana SM,Matiello M,Pittock SJ,etal.Posterior reversible encephalopathy syndrome in neuromyelitis optica spectrum disorders[J].Neurology,2009,72(8):712-717.

[7] Hoorbakht H,Bagherkashi F.Optic neuritis,its differential diagnosis and management[J].Open Ophthalmol J,2012,6:65-72.

[8] Collongues N,Marignier R,Zephir H,etal.Neuromyelitis optica in France:a multicenter study of 125 patients[J].Neurology,2010,74(9):736-742.

[9] Cabrera-Gomez JA,Bonnan M,Gonzalez-Quevedo A,etal.Neuromyelitis optica positive antibodies confer a worse course in relapsingneuromyelitis optica in Cuba and French West Indies[J].Mult Scler,2009,15(7):828-833.

[10] Collongues N,Marignier R,Zéphir H,etal.Long-term follow-up of neuromyelitis optica with a pediatric onset[J].Neurology,2010,75(12):1084-1088.

[11] Pittock SJ,Lennon VA,de Seze J,etal.Neuromyelitis optica and non organ-specific autoimmunity[J].Arch Neurol,2008,65(1):78-83.

[12] Javed A,Balabanov R,Arnason BG,etal.Minor salivary gland inflammation in Devic′s disease and longitudinally extensive myelitis[J].Mult Scler,2008,14(6):809-814.

[13] Sergio P,Mariana B,Alberto O,etal.Association of neuromyelitis optic(NMO) with autoimmune disorders:report of two cases and review of the literature[J].Clin Rheumatol,2010,29(11):1335-1338.

[14] Nakamura M,Miyazawa I,Fujihara K,etal.Preferential spinal central gray matter involvement in neuromyelitis optica.An MRI study[J].J Neurol,2008,255(2):163-170.

[15] de Seze J,Blanc F,Jeanjean L,etal.Optical coherence tomography in neuromyelitis optica[J].Arch Neurol,2008,65(7):920-823.

[16] Merle H,Olindo S,Donnio A,etal.Retinal peripapillary nerve fiber layer thickness in neuromyelitis optica[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2008,49(10):4412-4417.

[17] Wingerchuk DM,Lennon VA,Pittock SJ,etal.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[J].Neurology,2006,66(10):1485-1489.

[18] Cabrera-Gomez J,Saiz-Hinarejos A,Graus F,etal.Brain magnetic resonance imaging findings in acute relapses of neuromyelitis optica spectrum disorders[J].Mult Scler,2008,14(2):248-251.

[19] Ito S,Mori M,Makino T,etal.“Cloud-like enhancement” is a magnetic resonance imaging abnormality specific to neuromyelitis optica[J].Ann Neurol,2009,66(3):425-428.

[20] Yu C,Lin F,Li K,etal.Pathogenesis of normal-appearing white matter damage in neuromyelitis optica:diffusion-tensor MR imaging[J].Radiology,2008,246(1):222-228.

[21] Fazio R,Malosio ML,Lampasona V,etal.Antiacquaporin 4 antibodies detection by different techniques in neuromyelitis optica patients[J].Mult Scler,2009,15(10):1153-1163.

[22] Adoni T,Lino AM,da Gama PD,etal.Recurrent neuromyelitis optica in Brazilian patients:clinical,immunological,and neuroimaging characteristics[J].Mult Scler,2010,16(1):81-86.

[23] Matiello M,Lennon VA,Jacob A,etal.NMO-IgG predicts the outcome of recurrent optic neuritis[J].Neurology,2008,70(23):197-200.

[24] Etemadifar M,Abtahi MA,Razmjoo H,etal.Anti-aquaporin-4 IgG in Patients Presenting with Unilateral Optic Neuritis:A Cohort Study[J].Int J Prev Med,2012,3(9):612-615.

[25] Qiu W,Wu JS,Zhang MN,etal.Longitudinally extensive myelopathy in Caucasians:a West Autralian study of 26 cases from the Perth Demyelinating Diseases[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010,81(2):209-212.

[26] Alvarenga MP,Alvarenga RM,Alvarenga MP,etal.Anti-AQP(4) antibody in idiopathic acute transverse myelitis with recurrent clinical course:frequency of positivity and influence in prognosis[J].J Spinal Cord Med,2012,35(4):251-255.

[27] Jarius S,Paul F,Franciotta D,etal.Mechanisms of disease:aquaporin-4 antibodies in neuromyelitis optica[J].Nat Clin Pract Neurol,2008,4(4):202-214.

[28] Kim SH,Kim W,Park MS,etal.Efficacy and safety of mitoxantrone in patients with highly relapsing neuromyelitis optica[J].Arch Neurol,2011,68(4):473-479.

[29] Pula JH,Macdonald CJ.Current options for the treatment of optic neuritis[J].Clin Ophthalmol,2012,6:1211-1223.

[30] Bomprezzi R,Postevka E,Campagnolo D,etal.A review of cases of neuromyelitis optica[J].The Neurologist,2011,17(2):98-104.

[31] Kim SH,Kim W,Li XF,etal.Does interferon beta treament exacerbate neuromyelitis optica spectrum disorder?[J].Mul Scler,2012,18(10):1480-1483.

[32] Shimizu J,Hatanaka Y,Hasegawa M,etal.IFNbeta-1b may severely exacerbate Japanese optic-spinal MS in neuromy-elitis optica spectrum[J].Neurology,2010,75(16):1423-1427.

[33] Palace J,Leite MI,Nairne A,etal.Interferon beta treatment in neuromyelitis optica:increase in relapses and aquaporin 4 antibody titers[J].Arch Neurol,2010,67(8):1016-1017.

[34] Min JH,Kim BJ,Lee KH,etal.Development of extentive brain lesions following fingolimod(FTY720)treatment in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder[J].Mult Scler,18(1)：113-115.