叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯合成方法比较

刘凤华，李洪泽，吕玉光，张 杰，张 莉，焦淑清

(佳木斯大学 药学院 黑龙江省生物药制剂重点实验室,黑龙江 佳木斯 154007)

中枢神经系统退行性疾病——阿尔茨海默病(alzheimer’s disease, AD)，一直都是医学界研究的热点问题之一，其主要特征是老年斑和神经元纤维缠结[1].关于AD病理机制的假说，主要是以β-淀粉样蛋白(amyloid-β peptide，Aβ)为核心的链式病理变化为主[2].β-分泌酶抑制剂可从根本上减少Aβ的产生，有利于AD的防治[3-4].叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯是新型非肽类小分子β-分泌酶抑制剂的重要中间体.本文以叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯为起始原料，对全新结构的叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的合成方法进行全面系统的研究，类似化合物的合成有Fe(Zn)/醋酸合成法[5-6]、FeS/氯化铵合成法[7]、SnCI2合成法[8-9]、Na2S合成法[10]、水合肼/钯碳合成法[11]、氢气/钯碳常压合成法[12]，根据目标化合物的结构特点选取了氢气/钯碳常压合成法、氢气/钯碳加压合成法、甲酸铵/钯黑合成法、甲酸铵/钯碳合成法4种方法进行合成.

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

甲醇(AR级)；二氯甲烷(AR级)；钯碳(CP级)；钯黑(CP级)；甲酸铵(AR级)；硅藻土(CP级)；柱层析硅胶200～300目(试剂级).

液质联用仪(Agilent Technologies 1200 LC/MSD SL) ；核磁共振波谱仪(Bruker Avance Ⅲ型400 MHz)；三用紫外分析仪(ZF-2型)；氮氢空发生器(NHAA500型)；磁力加热搅拌器(99-1型).

1.2 叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的合成方法

叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的4种合成方法见图1.

1.3 叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的制备

1.3.1 氢气/钯碳常压合成法

将叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(50 mL)，升温至50 ℃，待全部溶解后，再加入Pd/C(100 mg).向反应装置中通入氢气，50 ℃恒温搅拌反应.TLC监测反应完毕(15 h)，冷却至室温.反应液通过硅藻土过滤，滤液减压蒸馏后得到棕色固体.该固体用二氯甲烷溶解后，用少量饱和食盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取所得的有机相，减压蒸馏后得到棕色固体，过硅胶柱纯化，用V(PE)∶V(EA)=20∶1～5∶1洗脱，得到产物220 mg，收率为70.5%.LC/MS(m/z)： 313.0[M+H]+.

1.3.2 氢气/钯碳加压合成法

将叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(50 mL)，升温至50 ℃，全部溶解后，向棕色溶液中加入Pd/C(100 mg).冷却至室温后，将反应瓶链接氢气发生器，通入氢气并加压至0.4 MPa，室温下恒压搅拌反应，TLC监测反应完毕(2 h).过滤，滤液洗涤，二氯甲烷萃取，蒸馏，过硅胶柱纯化得到产物243 mg，收率为77.9%.LC/MS(m/z)： 313.0[M+H]+.

1.3.3 甲酸铵/钯碳合成法

将叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(50 mL)，升温至50 ℃，全部溶解后，向棕色溶液中加入Pd/C(400 mg)和甲酸铵(400 mg)，50 ℃恒温搅拌反应.TLC监测反应完毕(2 h).二氯甲烷萃取，蒸馏，过硅胶柱纯化，得到产物265 mg，收率为84.9%.LC/MS(m/z)：313.0[M+H]+.

1.3.4 甲酸铵/钯黑合成法

将叔丁基-2-溴-6-硝基-4-苯乙烯基苯基氨基甲酸酯(418 mg，1 mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(50 mL)，升温至50 ℃，全部溶解后，向棕色溶液中加入钯黑(400 mg)和甲酸铵(400 mg)，50 ℃恒温搅拌反应.TLC监测反应完毕(2 h).二氯甲烷萃取，蒸馏，过硅胶柱纯化，得到产物267 mg，收率为85.56%.LC/MS(m/z)：313.0[M+H]+.

2 结果与讨论

4种合成方法都得到棕色固体，TLC监测Rf值相同，液质联用仪上保留时间和分子量一致，核磁氢谱一致，即4种合成方法都可以得到目标化合物.LC/MS(m/z)：313.0[M+H]+.1H NMR：δ1.54(s,9H)，2.88(s,4H)，3.75(s,2H)，6.16(s,1H)，6.63～6.67(d,2H)，7.16～7.33(m,6H).

氢气/钯碳常压合成法反应时间过长，收率相对较低，氢气不易储存，对装置气密性要求较高；氢气/钯碳加压合成法，反应时间短，但是加压条件下对反应装置要求高，氢气发生器成本高；甲酸铵/钯黑合成法，常压条件下，反应时间短，收率高，然而钯黑成本高，并且后处理时极易引燃，实验操作安全性不高；甲酸铵/钯碳合成法，甲酸铵代替氢气，安全可靠，收率高，反应条件温和，实验操作方便，后处理安全，综合4种合成方法，合成叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯时，宜采用甲酸铵/钯碳合成法.

3 结语

甲酸铵/钯碳的催化氢化体系是合成叔丁基-2-氨基-4-苯乙基苯基氨基甲酸酯的最佳方法，该方法具有反应时间短，反应条件温和，收率高等优点，收率为84.9%，因此，该合成方法也适于放大实验和工业化生产，科学可行，经济效益高，在β-分泌酶抑制剂的合成研究方面具有重要的参考价值.

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