干扰素λ：慢性丙型肝炎治疗新方法

张野，聂青和

干扰素λ：慢性丙型肝炎治疗新方法

张野，聂青和

HCV感染与多种重要的肝脏疾病相关，经典的治疗方法为聚乙二醇干扰素（pegylated interferon,Peg-IFN）α联合利巴韦林。虽然此疗法在约60%的慢性丙型肝炎患者中可获得良好的临床疗效及持久病毒学应答，但由于造血系统和神经细胞的不良反应而限制了其广泛应用。目前，一个新发现的IFN家族：Ⅲ型IFN，即IFNλ（包括IFNλ1、IFNλ2和IFN λ3），又称白细胞介素（interleukin,IL）-29、IL-28A和IL-28B，在抗病毒治疗方面较Peg-IFNα有一定优势。基因组学研究也发现，IFNλ的基因多态性与慢性HCV感染治疗预后相关。本文主要对IFNλ的生物学功能及其在抗HCV治疗中的应用前景进行综述。

丙型肝炎病毒；丙型肝炎，慢性；治疗学；利巴韦林；干扰素类

慢性HCV感染是全球性的公共卫生问题，目前全球约有1.7亿HCV感染者，每年约35万人死于因HCV感染所致的终末期肝病（肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌等）[1]。目前抗HCV的治疗方案主要为Ⅰ型干扰素（interferon,IFN）α，特别是聚乙二醇IFN（pegylated-IFN,Peg-IFN）α-2a和Peg-IFNα-2b联合利巴韦林。近期有关蛋白酶抑制剂治疗慢性丙型肝炎（丙肝）的研究也取得突破性的成果，上述治疗方案可使绝大多数HCV感染者获得持续病毒学应答（sustained virological response,SVR）[2]。但是，由于IFN受体在体内广泛分布，治疗会引发一系列不良反应，加之蛋白酶抑制剂的昂贵价格阻碍了其广泛的临床应用。2003年，Sheppard和Kotenko带领的研究小组同时发现了一个新的IFN家族——Ⅲ型IFN（即IFNλ）[3-4]。既往研究发现，IFNλ在细胞培养模型中可有效抑制HBV和HCV复制[5]。2013年，Peg-IFNλ-1a已进入治疗HCV感染的3期临床试验研究阶段。本文拟对IFNλ在HCV感染免疫应答中的作用及前期临床试验结果进行综述。

1 IFNλ的结构特点及其信号转导通路

IFNλ也称Ⅲ型IFN，与Ⅰ型IFN（IFNα/β）和Ⅱ型IFN（IFNγ）区分。IFNλ家族包括3个成员：IFNλ1、IFNλ2和IFNλ3，分别为白细胞介素（interleukin, IL）-29、IL-28A和IL-28B。IFNλ家族中的3个成员之间具有高度的氨基酸序列同源性（IFNλ1和IFN λ2之间具有81%的同源性，IFNλ2和IFNλ3之间具有96%的同源性），但与IFNα（15%～19%的同源性，31～33%的相似性）和IL-10（11%～13%的同源性，22%～23%的相似性）的序列同源性较低[6]。但是，保守的半胱氨酸模式和预测的双歧性螺旋结构提示IFNλ属于Ⅱ型细胞因子家族成员。IFNλ基因由5～6个外显子组成，这与IL-10的结构组成相似，但与Ⅰ型IFN仅有单独1个外显子不同[3-4]。对IFNλ3的晶体结构研究发现其核心区包含成簇的4个α螺旋结构，这与Ⅱ型细胞因子相似。进一步的结构对比发现，IFNλ与IL-10家族成员特别是IL-22有着更为相似的结构特征[7]。因此，虽然IFNλ和IL-10家族成员之间的氨基酸序列同源性较低，但二者存在明显的结构相关性。IFNλ受体由IL-28Rα和IL-10Rβ2个亚基组成[3-4]，IL-10Rβ并非IFNλ的特异性受体，它也可以结合IL-10和IL-22，同时IL-10Rβ表达于多种细胞上，而IL-28Rα的表达则更具特异性，主要高表达于上皮组织的细胞上[8]。

IFNλ主要表达于原代神经细胞、肺泡上皮细胞、肝细胞及多种培养细胞株中[9-10]。但是，初始表达IFNλ的细胞是树突状细胞（dendritic cells, DCs），这与IFNα的表达相似[9-10]。同时，与Ⅰ型IFN相似的是，病毒感染、Toll样受体（Toll-like recptor, TLR）的活化、细胞质受体RIG-Ⅰ的刺激均可诱导IFNλ的表达[11]。活化的DCs和DCs来源的细胞均可表达高水平的IFNλ，而TLR-3、TLR-4、TLR-7和TLR-9在DCs中的活化均可上调IFNλ的表达。TLR-3、TLR-7和TLR-9定位于细胞核中，主要识别病毒相关的模式分子，如双链RNA、单链RNA及甲基化的双链富含CpG的DNA。TLR-3、TLR-7和TLR-9的激活可活化多种转录因子，如IFN调节因子（IFN-regulatory factor,IRF）-3、IRF-7和核转录因子κB（nuclear factor-κB,NF-κB）的表达[12]。虽然IFNλ主要由病毒感染活化，但细菌内毒素激活TLR-4的表达也可诱导DCs中IFNλ的表达增加，提示IFNλ在免疫应答的调节中具有更多的功能[13]。研究发现，在IFNλ的启动子区内有IRF-3、IRF-7和NF-κB的结合位点，对IFNλ的诱导表达具有重要意义[11]。而IFNλ1和IFNλ2/3的转录调控机制却存在差异，IFNλ1可被IRF-3和IRF-7活化，而IFNλ2/3却只能被IRF-7调控[14]。IFNλ或IFNα均能诱导细胞表达IFNλmRNA，但Ⅰ型IFN却无此类现象，提示IFNλ本身就是一种IFN刺激基因[15]。同时，IFNα可能在TLR诱导IFNλ的活化中发挥作用，提示Ⅰ型和Ⅲ型IFN之间存在相互作用[16]。

IFNλ诱导的信号转导通路与Ⅰ型IFN相似，IFNλ受体亚基（IL-28Rα和IL-10Rβ）的胞内区域受体相关的酪氨酸激酶Jak1和Tyk2相互作用，这些激酶可促进STAT蛋白的磷酸化，STAT蛋白形成二聚体进而发挥转录因子的作用。IFNλ与受体结合可诱导STAT-1、STAT-2、STAT-3和STAT-5的磷酸化[17]。在多种细胞类型中，IFNλ诱导STAT-1和STAT-2的磷酸化并形成异源二聚体，与IRF-9相互作用形成IFN刺激基因因子（IFN-stimulated gene factor,ISGF）-3[18]。ISGF-3可结合包含IFN激活反应原件的启动子，刺激下游的IFN刺激基因的表达。与IFNα相似，IFNλ诱导的STAT活化可被细胞因子信号抑制子负性调控[19]。虽然JAK/STAT信号通路介导IFNλ的主要功能，但IFNλ的活化也可激活其他信号转导通路。研究发现，在小肠上皮细胞及结肠癌细胞系中，IFNλ可活化ERK-1/2，并进一步促进MAPK和Akt信号通路的活化[20]，此信号通路可增强IL-8的表达，而IL-8是一种与炎症应答相关的趋化因子。以上结果均提示IFNλ可诱导多种信号转导通路，发挥抗病毒和免疫调节作用。

2 IFNλ的生物学功能

2.1 抗病毒作用早期有关IFNλ的研究主要集中于其在细胞培养模型系统中对病毒复制的抑制作用。研究发现，IFNλ可有效抑制脑心肌炎病毒、水疱性口炎病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus,HSV）、流感病毒、HIV、HBV和HCV的复制[5，21-23]。特别是在抑制HCV复制方面，IFNλ的抗病毒活性已在病毒复制子（亚基因组和全基因组）和细胞培养感染模型中得以证实。与HCV相似，HBV复制可在鼠永生化肝细胞及HepG2细胞培养模型中被IFNλ抑制[5，24]。因此，IFNλ具有抑制人嗜肝病毒的作用。

但是，在某些病毒感染过程中，IFNλ可抑制病毒感染，但并不能抑制已存在的病毒复制。IFN λ可抑制西尼罗病毒感染，但不能抑制病毒样颗粒的复制[25]。IFNλ可在体外抑制肺上皮细胞中汉坦病毒的感染，但一旦感染建立，则不能抑制病毒复制[26]。IFNλ也不能抑制拉沙病毒在巨噬细胞或DCs中的复制[27]。值得注意的是，IFNα和IFNγ均不能抑制汉坦病毒，而IFNγ不能抑制拉沙病毒复制。因此，IFNλ不能抑制这些病毒复制的原因可能是这些病毒对IFN治疗均不敏感，而并非IFNλ应答的特异性缺陷。

有关IFNλ在动物模型中抗病毒作用的研究较少。IFNλ在小鼠体内的抗病毒作用的强弱主要取决于感染的病毒和给药途径。经腹腔注射IFNλ2可保护小鼠肝脏免受HSV-2感染，但经尾静脉注射IFNλ2却不能保护心脏或脾受淋巴细胞脉络丛病毒或淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染[15]。与此相似的是，腹腔注射IFNλ3不能保护小鼠被托高土病毒（thogotovirus）感染，而经鼻给予IFNλ3可保护小鼠肺部不受流感病毒感染[28]。在小鼠中，细胞对IFNλ的敏感性与IL-28Rα亚基分布呈显著正相关，而IL-28Rα亚基主要分布于呼吸道和消化道的内皮细胞上[8]。另外一种输送IFNλ的方法在Bartlett等[29]测试IFNλ抗痘病毒活性时被发现。与既往系统性给药的方式不同，该研究构建了表达IFNλ2和IFN λ3重组牛痘病毒载体，并经鼻腔和经皮内给药。经鼻腔给药重组牛痘病毒载体在感染小鼠中未引发任何临床症状，且能快速有效地清除病毒。IFNλ也可抑制牛痘病毒的感染，因为经皮内给药的小鼠给药部位的病变延迟出现，且皮损面积较小[29]。但是，IFNλ并未在细胞培养模型中直接抑制牛痘病毒的复制，提示这些作用是通过免疫调节作用发挥的。

2.2 免疫调节作用IFNλ在多种病毒中具有直接抑制病毒复制的作用，是固有免疫应答中重要的成员之一。但是，也有研究发现IFNλ可通过调节免疫细胞的成熟和分化发挥抗病毒免疫作用。虽然单核细胞表达低水平的IFNλ受体，但这些细胞在分化成DCs的过程中却可上调IL-28Rα的表达，增强分泌IFNλ的作用[30-31]。相反，单核细胞在分化成巨噬细胞的过程中却减少了IFNλ的表达[32]。另外，当IFNλ刺激DCs后，其成熟和迁移的能力明显增强[31]。这些改变主要是由于DCs表面分子的改变，导致抗原提呈细胞的刺激和归巢能力的变化[30]。IFNλ也可影响DCs与T细胞的相互作用，IFNλ处理的DCs可刺激调节性T细胞的增殖，而调节性T细胞在满意应答中则主要发挥负性调控和促进免疫耐受的作用。

IFNλ还具有调节细胞因子和趋化因子表达的作用。IFNλ的作用主要表现在调节T细胞分化，抑制辅助性T细胞（T helper cell,Th）2分化和Th2细胞因子分泌的作用[33-34]。IFNλ抑制IL-4、IL-5和IL-13的表达，调节外周血单个核细胞中细胞因子和趋化因子的表达，降低IL-13、IL-6、IL-8和IL-19的表达[35]。另外，IFNλ可促进外周血单核细胞中IFNγ诱生的单核因子、IFNγ诱生蛋白-10和IFN诱导T细胞趋化物的表达[36]。总之，上述研究均提示IFNλ在调节适应性免疫应答中发挥重要的作用。

3 IFNλ在HCV感染免疫应答中的作用

在自然感染状态下，HCV能否诱导IFNλ的表达尚不完全清楚，因为在感染的肝细胞中HCV发挥多种不同的机制，抑制IFNα/β应答。HCV NS3/ 4A蛋白酶抑制IRF-3的活化，切断RIG-Ⅰ和TLR信号转导通路的适配分子IPS-1和TRIF的表达[37]。而HCV NS2和NS5A蛋白也可通过尚未明确的机制阻断IFNβ的活化[38]。由于IFNα/β和IFNλ的活化具有相似的分子机制，因此HCV也可能通过与抑制IFNα/β相似的机制来抑制IFNλ的表达。有研究发现，在培养细胞中过表达NS3/4A可抑制IFNα/β和IFNλ的表达[38]。同时，与IFNα/β相似的是，IFNλ仅在HCV感染者的外周血单个核细胞中表达，但在感染者的肝脏中未见表达[39]。

全基因组关联研究发现，IFNλ单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphsims,SNP）与HCV感染和临床疗效关系具有重要的相关性。HCV的自发清除和Peg-IFNα联合利巴韦林治疗后获得SVR均与IL-28B（即IFNλ3）的SNP相关。rs12979860 SNP位于IL-28B基因上游，在自发性病毒清除和治疗应答患者中比例较应答不佳者升高约2倍，C/ C基因型与预后良好相关，而T/T基因型与预后不佳相关[40-41]。rs8099917 SNP位于IL-28A和IL-28B基因之间，在自发性病毒清除和治疗应答患者中比例较应答不佳者升高2～3倍[42-43]。与应答不佳相关的SNP在非洲人群中的比例较欧洲人群高，这与非洲和美洲人Peg-IFNα联合利巴韦林治疗的应答率相一致[44]。虽然HCV感染的临床疗效与IL-28B的SNP相关，但其相关的分子机制尚未完全阐明。rs12979860 SNP以及其他2个多态性位点存在于IFNλ3的转录起始和编码区，可能影响了细胞因子的表达和活性[42-43]，而rs8099917 SNP则可能位于IFNλ3的转录调节区域[40-41]。由于IFNα上调IFNλ的表达，患者在接受Peg-IFNα治疗后IFNλ可能增强IFN刺激基因（IFN-stimulated gene,ISG）的基因表达。由于其他的宿主因素也可能影响IFN的临床疗效，因此这些相关因素之间的相互作用仍须进一步证实。例如，接受Peg-IFNα治疗前肝脏内即使高表达ISG的患者仍可能无法达到SVR，但是仍不能证实这是否与IL28B的SNP相关。

4 IFNλ在抗HCV治疗中的临床应用

因IFNλ受体表达的相对局限性，Ⅲ型IFN可用于治疗慢性丙肝。由于IFNλ受体在T细胞和自然杀伤细胞上的表达较低，且在造血干细胞中无表达，因此应用IFNλ治疗可能不会引起类似Peg-IFNα治疗所致的造血系统不良反应[45]。这一现象已被Peg-IFNλ1治疗HCV基因1型感染者的1b期临床试验证实，此研究评估了Peg-IFNλ1单药或联合利巴韦林治疗在IFNα初治和经治慢性丙肝患者中的抗病毒效果和不良反应[46]。在此研究中，绝大多数患者在使用Peg-IFNλ1单药或联合利巴韦林治疗4周后HCVRNA水平明显下降。每周使用1.5μg/kg或更大剂量，96%（23/24）的IFNα经治患者和86%（6/7）初治患者HCV RNA水平下降超过2个log10，另有一部分患者（17%的经治和29%的初治患者）HCVRNA水平低于检测下限[46]。此研究发现，Peg-IFNλ1未引发严重的中性粒细胞、血小板和血红蛋白水平降低。受试者对IFNλ1的总体耐受性良好，发生不良事件（如疲劳、恶心、肌肉酸痛及发热等）的情况极少见或程度较轻[45-46]。因此，Peg-IFNλ1可能较Peg-IFNα治疗的安全性和耐受性高。

为此，Peg-IFNλ1进入了2期临床试验，2a期是头对头的临床试验，比较Peg-IFNλ1和Peg-IFN α-2a联合利巴韦林在HCV基因1～4型初治患者中的抗病毒作用和安全性。55例接受80、120、180、240μg的Peg-IFNλ1或Peg-IFNα-2a（180μg）皮下注射联合利巴韦林口服治疗。在治疗过程中，4周和12周使用Peg-IFNλ1（120～240μg）患者的HCV RNA水平低于检测下限的比例（12周基因1/4型为43%～71%，基因2/3型为80%～100%）与Peg-IFN α-2a相似（12周基因1/4型为40%，基因2/3型为100%），但使用80μgPeg-IFNλ1患者的病毒学应答率则明显降低，特别是基因1/4型患者，12周病毒学应答率仅为14%。4例使用Peg-IFNλ1的患者（3例为240μg，1例为180μg）因转氨酶水平升高而调整剂量。治疗12周时，Peg-IFNλ1治疗患者均未发生中性粒细胞和血小板水平明显降低，而Peg-IFNα-2a治疗患者均发生骨髓抑制的不良事件。同时，Peg-IFNλ1组治疗过程中发生肌肉酸痛的比例（13%，6/45）较Peg-IFNα-2a组（40%，4/10）明显降低[47]。

5 小结

Peg-IFNλ1的2期临床试验取得了令人欣喜的结果，但也提出了IFNλ1在治疗慢性丙肝中的一系列问题。首先，IFNλ在停药后是否能够获得稳定而持久的SVR？其次，IL28B的SNP可影响Peg-IFNα的疗效，是否也会影响IFNλ的疗效？再者，长期使用IFNλ是否也会导致如Peg-IFNα所致的神经系统不良反应？虽然存在上述尚未解决的问题，目前的结果已经证实IFNλ不但在抗HCV治疗中具有良好的应用前景，而且在IFNα治疗有效的疾病（如HBV感染和黑色素瘤）中也可能有潜在的治疗效果。

[1]Lavanchy D.The global burden of hepatitis C［J］.Liver Int,2009, 29(Suppl 1):S74-S81.

[2]徐东平，李进.慢性丙型肝炎抗病毒治疗研究最新进展［J］.传染病信息，2013，26(1):21-24.

[3]Sheppard P,Kindsvogel W,Xu W,et al.IL-28,IL-29 and their class IIcytokine receptor IL-28R［J］.Nat Immunol,2003,4(1):63-68.

[4]Kotenko SV,Gallagher G,Baurin VV,etal.IFN-lambdasmediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex［J］.Nat Immunol,2003,4(1):69-77.

[5]Robek MD,Boyd BS,Chisari FV.Lambda interferon inhibitshepatitis B and C virus replication［J］.JVirol,2005,79(6):3851-3854.

[6]Pagliaccetti NE,Robek MD.Interferon-λin HCV Infection and Therapy［J］.Viruses,2010,2(8):1589-1602.

[7]Gad HH,Dellgren C,Hamming OJ,et al.Interferon-lambda is functionally an interferon but structurally related to the interleukin-10 family［J］.JBiol Chem,2009,284(31):20869-20875.

[8]Mordstein M,Neugebauer E,Ditt V,etal.Lambda interferon renders epithelial cells of the respiratory and gastrointestinal tracts resistant to viral infections［J］.JVirol,2010,84(11):5670-5677.

[9]Wang J,Oberley-Deegan R,Wang S,etal.rentiated human alveolar type IIcells secrete antiviral IL-29(IFN-lambda 1)in response to influenza A infection［J］.JImmunol,2009,182(3):1296-1304.

[10]Ank N,Iversen MB,Bartholdy C,etal.An important role for type III interferon(IFN-lambda/IL-28)in TLR-induced antiviral activity［J］.JImmunol,2008,180(4):2474-2485.

[11]Onoguchi K,Yoneyama M,Takemura A,etal.Viral infections activate types I and III interferon genes through a common mechanism［J］.JBiol Chem,2007,282(10):7576-7581.

[12]Zhang SY,Jouanguy E,Sancho-Shimizu V,etal.Human Toll-like receptor-dependent induction of interferons in protective immunity to viruses［J］.Immunol Rev,2007,220:225-236.

[13]Thomson SJ,Goh FG,Banks H,etal.The role of transposable elements in the regulation of IFN-lambda1 gene expression［J］.Proc Natl Acad SciUSA,2009,106(28):11564-11569.

[14]Osterlund PI,Pietila TE,Veckman V,et al.IFN regulatory factor family members differentially regulate the expression of type III IFN(IFN-lambda)genes［J］.J Immunol,2007,179(6):3434-3442.

[15]Ank N,West H,Bartholdy C,etal.Lambda interferon(IFN-lambda),a type III IFN,is induced by viruses and IFNs and displays potent antiviral activity against select virus infections in vivo［J］.J Virol,2006,80(9):4501-4509.

[16]Siren J,Pirhonen J,Julkunen I,etal.IFN-alpha regulates TLR-dependent gene expression of IFN-alpha,IFN-beta,IL-28,and IL-29［J］.JImmunol,2005,174(4):1932-1937.

[17]Dumoutier L,Tounsi A,Michiels T,et al.Role of the interleukin (IL)-28 receptor tyrosine residues for antiviral and antiproliferative activity of IL-29/interferon-lambda 1:similarities with type I interferon signaling［J］.JBiol Chem,2004,279(31):32269-32274.

[18]Stark GR,Kerr IM,Williams BR,etal.How cells respond to interferons［J］.Annu Rev Biochem,1998,67:227-264.

[19]Brand S,Zitzmann K,Dambacher J,etal.SOCS-1 inhibits expression of the antiviral proteins 2',5'-OAS and MxA induced by the novel interferon-lambdas IL-28A and IL-29［J］.Biochem Biophys Res Commun,2005,331(2):543-548.

[20]Brand S,Beigel F,Olszak T,etal.IL-28A and IL-29 mediate antiproliferative and antiviral signals in intestinal epithelial cells and murine CMV infection increases colonic IL-28A expression［J］. Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol,2005,289(5):G960-G968.

[21]Marcello T,Grakoui A,Barba-Spaeth G,et al.Interferons alpha and lambda inhibit hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics［J］.Gastroenterology, 2006,131(6):1887-1898.

[22]Yang K,Puel A,Zhang S,etal.Human TLR-7-,-8-,and-9-mediated induction of IFN-alpha/beta and-lambda Is IRAK-4 dependent and redundant for protective immunity to viruses［J］.Immunity,2005,23(5):465-478.

[23]Pagliaccetti NE,Chu EN,Bolen CR,etal.Lambda and alpha interferons inhibit hepatitis B virus replication through a common molecular mechanism but with different in vivo activities［J］.Virology,2010,401(2):197-206.

[24]Hong SH,Cho O,Kim K,et al.Effect of interferon-lambda on replication of hepatitis B virus in human hepatoma cells［J］.Virus Res,2007,126(1-2):245-249.

[25]Ma D,Jiang D,Qing M,etal.Antiviral effect of interferon lambda againstWest Nile virus［J］.Antiviral Res,2009,83(1):53-60.

[26]Stoltz M,Ahlm C,Lundkvist A,et al.Lambda interferon(IFN-lambda)in serum is decreased in hantavirus-infected patients,and in vitro-established infection is insensitive to treatment with all IFNs and inhibits IFN-gamma-induced nitric oxide production［J］.JVirol,2007,81(16):8685-8691.

[27]Baize S,Pannetier D,Faure C,et al.Role of interferons in the control of Lassa virus replication in human dendritic cells and macrophages［J］.Microbes Infect,2006,8(5):1194-1202.

[28]Pulverer JE,Rand U,Lienenklaus S,et al.Temporal and spatialresolution of type Iand III interferon responses in vivo［J］.JVirol, 2010,84(17):8626-8638.

[29]Bartlett NW,Buttigieg K,Kotenko SV,et al.Murine interferon lambdas(type IIIinterferons)exhibit potentantiviral activity in vivo in a poxvirus infectionmodel［J］.JGen Virol,2005,86(Pt 6):1589-1596.

[30]Megjugorac NJ,Gallagher GE,Gallagher G.Modulation of human plasmacytoid DC function by IFN-lambda1(IL-29)［J］.J Leukoc Biol,2009,86(6):1359-1363.

[31]Mennechet FJ,Uze G.Interferon-lambda-treated dendritic cells specifically induce proliferation of FOXP3-expressing suppressor T cells［J］.Blood,2006,107(11):4417-4423.

[32]Wolk K,Witte K,Witte E,et al.Maturing dendritic cells are an important source of IL-29 and IL-20 thatmay cooperatively increase the innate immunity of keratinocytes［J］.J Leukoc Biol, 2008,83(5):1181-1193.

[33]Jordan WJ,Eskdale J,Srinivas S,etal.Human interferon lambda-1(IFN-lambda1/IL-29)modulates the Th1/Th2 response［J］.Genes Immun,2007,8(3):254-261.

[34]Dai J,Megjugorac NJ,Gallagher GE,etal.IFN-lambda1(IL-29) inhibits GATA3 expression and suppresses Th2 responses in human naiveandmemory Tcells［J］.Blood,2009,113(23):5829-5838.

[35]Jordan WJ,Eskdale J,Boniotto M,etal.Modulation of the human cytokine response by interferon lambda-1(IFN-lambda1/IL-29)［J］.Genes Immun,2007,8(1):13-20.

[36]Pekarek V,Srinivas S,Eskdale J,etal.Interferon lambda-1(IFN-lambda1/IL-29)induces ELR(-)CXC chemokinemRNA in human peripheral blood mononuclear cells,in an IFN-gamma-independentmanner［J］.Genes Immun,2007,8(2):177-180.

[37]Foy E,Li K,Sumpter R Jr,et al.Control of antiviral defenses through hepatitis C virus disruption of retinoic acid-inducible gene-Isignaling［J］.Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(8):2986-2991.

[38]Kaukinen P,Sillanpaa M,Kotenko S,etal.Hepatitis C virus NS2 and NS3/4A proteins are potent inhibitors of host cell cytokine/ chemokine gene expression［J］.Virol J,2006,3:66.

[39]Mihm S,Frese M,Meier V,etal.Interferon type Igene expression in chronic hepatitis C［J］.Lab Invest,2004,84(9):1148-1159.

[40]Suppiah V,Moldovan M,Ahlenstiel G,et al.IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy［J］.Nat Genet,2009,41(10):1100-1104.

[41]Tanaka Y,Nishida N,Sugiyama M,etal.Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C［J］.Nat Genet,2009,41(10):1105-1109.

[42]Thomas DL,Thio CL,Martin MP,etal.Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus［J］.Nature,2009, 461(7265):798-801.

[43]Ge D,Fellay J,Thompson AJ,et al.Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance［J］.Nature, 2009,461(7262):399-401.

[44]Conjeevaram HS,Fried MW,Jeffers LJ,et al.Peginterferon and ribavirin treatment in African American and Caucasian American patientswith hepatitisCgenotype1［J］.Gastroenterology,2006,131 (2):470-477.

[45]Miller DM,Klucher KM,Freeman JA,etal.Interferon lambda as a potentialnew therapeutic forhepatitisC［J］.Ann NYAcad Sci,2009, 1182:80-87.

[46]Muir AJ,Shiffman ML,Zaman A,etal.Phase 1b study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic genotype 1 hepatitisC virus infection［J］.Hepatology,2010, 52(3):822-832.

[47]Muir A,Lawitz E,Ghalib R,et al.Pegylated interferon lambda (pegIFNλ)phase 2 dose-ranging,active-controlled study in combination with ribavirin(RBV)for treatment-naive HCV patients (genotypes1,2,3,or 4):safety,viral response,and impactof IL28B host genotype through week 12［J］.Hepatology,2010,52(Suppl 1): 715A.

（2014-05-20收稿 2014-06-10修回）

（责任编委 李军 本文编辑 陈玉琪）

Interferonλ:a new therapeutic option for chronic hepatitis C

ZHANG Ye,NIEQing-he*
Department of Infectious Diseases,PLA Center for Infectious Diseases Diagnosis and Treatment, Tangdu Hospital,Fourth Military Medical University,Xi'an,Shaanxi710038,China
*Corresponding author,E-mail:nieqinghe@163.com

HCV infection is associated with many major liver diseases.The current standard-of-care therapy for HCV infection is a combination of pegylated interferon(Peg-IFN)αand ribavirin.Although the therapy effectively generates a sustained virological response in approximately 60%of the treated patients with chronic hepatitis C,the obvious hematological and neurological adverse reactions limit its extensive use.Nowadays,a new IFN family,named as typeⅢIFN or IFNλ(including IFN λ1,2,and 3;or alternately,interleukin-29,28A and 28B,respectively)possesses properties thatmaymake these cytokines superior to Peg-IFNαfor HCV treatment.Genetic studies have also revealed that the single nucleotide polymorphisms of these proteins were also correlated with the prognosis of the treatment of chronic HCV infection.This review summarizes the biological functions of IFN λand the outlook for its therapeutic application in HCV infection.

hepacivirus;hepatitis C,chronic;therapeutics;ribavirin;interferons

R373.21；R512.63

A

1007-8134(2014)04-0245-05

国家自然科学基金资助项目（81170390）

710038西安，第四军医大学唐都医院传染病科全军感染病诊疗中心（张野、聂青和）

聂青和，E-mail:nieqinghe@163.com