老年冠心病患者氯吡格雷抵抗的影响因素研究

钟锦荣，张园凤，邓微微

(龙岩市第一医院 福建医科大学附属龙岩第一医院老年病科，福建 龙岩 364000)

许多冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者需采用经皮冠状动脉腔内成形术治疗。氯吡格雷是临床常用的血小板聚集抑制剂，是经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)后的主要常规治疗药物之一。然而，由于患者的遗传基因、身体素质和病因病况存在一定的个体差异，氯吡格雷抑制血小板聚集的效果也会存在不同程度的波动，其抵抗现象不时发生，影响了治疗效果和用药安全。目前学界关于氯吡格雷抵抗的具体范畴有不同认识，临床一般将给予600 mg氯吡格雷4 h后腺苷二磷酸诱导血小板聚集低于基线10%的情形纳入氯吡格雷抵抗的范畴[1-3]。氯吡格雷抵抗发生的原因、影响因素和应对策略还有待进一步探明。本研究旨在探讨老年冠心病患者发生氯吡格雷抵抗的影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2009年1月至2012年12月在福建医科大学附属龙岩第一医院治疗的老年冠心病患者146例。根据血栓弹力图检测结果将患者分为抵抗组(对ADP诱导的血小板聚集抑制率≥40%)65例；敏感组(对ADP诱导的血小板聚集抑制率<40%)81例。纳入标准为[4-5]：①患者为首次接受PCI治疗；②优先选取无氯吡格雷用药史的患者纳入试验，有该用药史者，停药时间不得低于10个自然日；③患者在过去2个月内没有使用过其他抗凝药物；④患者无传染性血液疾病；⑤肝、肾功能正常，无氯吡格雷用药禁忌证。全部患者均自愿参加本项研究，其中男87例、女59例，年龄54～79(67.5±8.5)岁，83例患者有糖尿病史，99例患者有吸烟史。

1.2治疗方法 所有患者均给予氯吡格雷抗凝治疗，实施PCI后再加拜阿司匹林双联抗血小板治疗。阿司匹林用拜耳公司生产的拜阿司匹林肠溶片(德国拜耳制药有限公司生产，批号:BJ113110，规格每片100 mg)，每日1次，每次1片。氯吡格雷选用硫酸氢氯吡格雷片(深圳信立泰制药有限公司生产，批号:FF20081108，规格每片25 mg)每日1次，每次3片。另给予阿托伐他汀和硝酸酯类、β受体阻滞剂等[6]。

1.3血栓弹力图检测 血栓弹力图操作方法为[7]：准备液体石蜡、40 g/L柠檬酸钠溶液以及13 g/L氯化钙溶液。PCI后空腹静脉自然采全血，利用全血复钙法和血浆复钙法进行测定。前者方法为按照1∶9的比例，将静脉血与抗凝剂于试管中混合，再加入氯化钙溶液，于杯内计时测定。后者方法为于静脉血中加入柠檬酸钠抗凝，在离心半径5 cm， 15 000 r/min的离心机(长沙湘智离心机仪器有限公司生产)上离心5 min后取血浆与氯化钙混合后于杯内计时测定，测定结束后以腺苷二磷酸诱导血小板聚集低于基线10%作为氯吡格雷抵抗的检验标准。

1.4测定方法 将性别、吸烟史、糖尿病史、空腹血糖、糖化血红蛋白、肌钙蛋白和三酰甘油纳入单因素分析，性别、吸烟史和糖尿病史由一般资料说明，空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法测定，糖化血红蛋白采用阳离子交换色谱法测定，肌钙蛋白采用双抗体夹心的免疫学方法测定，三酰甘油采用化学法测定。

2 结 果

2.1生化指标统计 抵抗组患者空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油和肌钙蛋白异常发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；血小板计数和总胆固醇水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.2临床资料比较 抵抗组女性多于男性，敏感组男性多于女性。抵抗组患者吸烟、高血压、糖尿病和高脂血症例数显著高于敏感组，两组差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表1 抵抗组与敏感组患者生化指标单因素分析

*为t值，余为χ2值

表2抵抗组与敏感组患者临床资料单因素分析[例(%)]

组别例数性别男/女吸烟高血压糖尿病高脂血症抵抗组6515/5059(90.76)61(93.84)60(92.30)63(96.92)敏感组8172/924(29.62)28(34.56)31(38.27)29(35.80)χ264.86254.95153.24544.84557.802P0.0000.0000.0000.0000.000

2.3Logistic回归分析统计 Logistic回归分析显示，性别、糖尿病史、空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油及肌钙蛋白水平是氯吡格雷抵抗的危险因素(表3)。

表3 氯吡格雷抵抗的Logistic回归分析

3 讨 论

氯吡格雷是重要的噻吩吡啶类药物，20世纪90年代末期以来，被引入相关心血管疾病的治疗之中，不久在我国上市，目前已成为冠心病介入手术治疗的必备药物。目前各国尚未就氯吡格雷抵抗形成一致性的认定标准，一般根据血小板聚集较基线的下降比例将该症状分为抵抗、半抵抗和正常。由于认定标准各异，氯吡格雷抵抗的发生率也有较大的差异，有人认为其发生率为4%～5%，也有高达30%及以上[6，8]。有报道采用Verify Now即时检查法，氯吡格雷的发生率约为38%，本次观察中氯吡格雷抵抗的发生率为44.5%(65/146)，略高于相关报道[9]。

目前常见的关于氯吡格雷抵抗的测定方法主要有血栓弹力图和光学比浊法等。光学比浊法虽然应用较广，但用该方法进行凝血测定所需血样多，时间长，操作难度高，也缺乏横向可比性。加之冠心病患者的年龄一般偏大，身体功能处于衰退期，免疫功能严重下降，或多或少伴发病症。老年冠心病患者这种基础疾病多、服药种类及量多的特点造成其氯吡格雷抵抗和其他人群存在许多不同之处。比如血小板计数更低，空腹血糖、糖化血红蛋白和胆固醇等指标偏高，抵抗发生的概率更大，更加无规律性，因此本研究采用血栓弹力图分析仪检测凝血过程。

结合相关报道[10]，影响氯吡格雷抵抗的因素主要有：①遗传因素，本研究没有涉及。此外，由于采用的是相同的治疗方法，用药剂量无差异，主要是研究了生化指标和性别、吸烟史和糖尿病史的危险性。血小板P2Y12受体的基因存在多态性特征，且该受体信号表达系统有缺陷，凝聚过程中该受体被激活，从而导致氯吡格雷的疗效下降。②用药剂量因素，有研究证实，相同条件下负荷剂量的差异，也会对抵抗的发生概率产生影响[11]。③生化指标，抵抗组患者的平均血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油和肌钙蛋白与敏感组患者相比也存在异常。可见除性别、吸烟等行为因素外，糖化血红蛋白、肌钙蛋白和三酰甘油等生化指标超标也是诱发氯吡格雷抵抗的重要因素。

因此，在老年冠心病患者进行PCI后，对于存在上述诱因情况的患者要进行有差异的血小板抗凝治疗，以提高术后治疗的针对性和效果。

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