儿童哮喘认知功能障碍的研究进展

贺海兰(综述)，谢庆玲(审校)

(1.广西医科大学研究生学院，南宁 530021； 2.广西壮族自治区人民医院儿科，南宁 530021)

支气管哮喘(哮喘)是儿童最常见的慢性呼吸道疾病,主要表现为反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽，常在夜间和(或)清晨发作、加剧。认知是人对外界事物的全面感知,包括感觉、知觉、思维、注意、记忆、判断、推理、学习、想象、概念和语言等心理过程，任一过程的缺失均会引起认知功能障碍。哮喘反复发作可引起大脑高级神经功能的损害，尤其对认知功能、行为和心理活动影响更为明显。随着研究的不断深入，哮喘对认知功能的不良影响越来越受到医学界的广泛关注。现主要对近年来哮喘患儿认知功能障碍的研究进展予以综述。

1 哮喘患儿认知功能障碍特点

哮喘患儿认知功能障碍主要集中在智力、注意力、学习记忆力以及执行功能等方面，大部分的认知功能损害可以通过有效的抗哮喘治疗而得以预防。

1.1哮喘患儿智力的影响 儿童哮喘持续控制不良、反复发作，患儿缺课天数增加、活动受限、社交能力下降和心理行为异常，将导致哮喘患儿与外界接触和社会实践的减少，一定程度上影响知识获得，妨碍了患儿智力发育的拓展。张玲等[1]对63例7～12岁的中重度哮喘患儿进行联合型瑞文测验，结果表明，哮喘患儿直接观察鉴别能力不受影响，而一般智力因素(如间接抽象、概括思维能力、类比推理能力)低于对照组。刘芳等[2]对105例6～12岁哮喘组和105例健康儿童进行韦氏儿童智力量表测定，发现哮喘组的总智商、言语智商及操作智商均在正常范围，但哮喘患儿总智商、言语智商显著低于对照组，提示哮喘可能对患儿言语智商产生影响，进而影响总智商水平。Silva等[3]对147例9岁哮喘患儿和414例健康儿童进行智商测定，发现中重度哮喘患儿的总智商、言语智商得分显著低于轻度哮喘患儿。同时也存在相反的研究结果，陈霞等[4]对33例6～15岁哮喘患儿研究显示，哮喘患儿的言语智商、操作智商、总智商与对照组无明显差别。哮喘是否对儿童的智力发育产生影响研究结果不一致，可能与哮喘临床发作的严重程度、研究病例样本含量、研究方法(包括认知功能测评工具的选择和整合等)不同有关，还有可能是哮喘患儿家长对患儿的智力发育比较重视，通过家长和患儿的努力补偿了哮喘对智力的影响。

1.2哮喘患儿注意力的影响 注意是人神经系统对客观刺激产生的一种反应，表现人的心理活动对外界一定事物的指向和集中，具有注意的能力称为注意力。注意力发育随年龄增长、活动范围扩大、活动项目增多而动作语言功能逐渐成熟，从稳定性差的无意注意发展到有一定目标的有意注意，5～6岁儿童具备了较好地控制自己注意力的能力。注意力的强度和稳定性与大脑皮质的兴奋和抑制直接关联，也与许多病理因素有关，病理性的注意力损伤是可逆的。江琰[5]对40例轻中度哮喘患儿进行数字划消测验，发现哮喘患儿的平均净分值明显低于对照组，平均失误率明显高于对照组，表明哮喘患儿注意力稳定性较一般儿童差，注意力不易集中，注意持续时间短。刘芳等[6]采用视听整合持续操作测试系统对103例哮喘患儿和103例正常儿童进行配对研究显示，哮喘患儿与对照组比较,综合注意力商数、视觉注意力商数、视觉一致性商数、听觉警惕商数、视觉警惕商数、视觉集中商数差异显著，提示哮喘患儿可能存在注意力缺失损害。哮喘患儿定步调听觉连续加法测验也显示，哮喘患儿的持续注意力和警觉性下降;经6周有效抗哮喘治疗后，注意力及警觉性可恢复至正常水平[7-8]。哮喘反复发作、迁延不愈，可引起儿童注意力缺失损害，但这种损害经有效的抗哮喘治疗可得到改善。由哮喘所致的儿童注意力缺失损害持续周期的长短有待进一步观察。

1.3哮喘患儿学习记忆力的影响 海马和前额叶皮质是学习记忆等高级神经活动的重要部位，它与学习记忆有着密切联系。哮喘反复发作可引起患儿学习记忆力下降，经过有效的抗哮喘治疗，记忆可得到改善。Stores等[9]研究发现，哮喘患儿延迟回忆任务得分显著低于对照组，经过4周有效抗哮喘治疗后，哮喘患儿延迟回忆任务得分有所改善。已有研究证实[8]，哮喘患儿雷伊听觉言语学习测试得分与对照组无明显差异，提示哮喘对患儿短期记忆无影响。动物实验显示[10-13]，哮喘可引起小鼠脑内海马和前额叶皮质突触等超微结构损伤，降低学习记忆相关蛋白的表达，损伤小鼠的学习及空间记忆力。海马和前额叶皮质对低氧环境敏感，哮喘反复发作可损害海马和前额叶皮质神经元细胞，导致学习和空间记忆力下降，但多数研究限于动物实验，临床研究资料目前较难获得。随着功能磁共振技术的应用，哮喘状态或治疗中脑功能影像将可以记录。

1.4哮喘患儿执行功能的影响 执行功能是一种重要的高级认知功能,是个体在行为活动过程中,将不同的认知加工过程进行灵活整合以及协同操作的功能,主要包括工作记忆、抑制性控制以及认知转换三个要素。Fitzpatrick等[8]采用1∶1配对研究方法对12对哮喘患者和健康成人进行连线测验，发现哮喘患者注意力、认知排序能力、视觉扫描、手眼协调能力、思维灵活性较对照组明显下降。而Weersink等[7]对46例哮喘患者研究显示，与对照组相比，哮喘患者完成连线测验时间的差异无统计学意义，但Stroop色词干扰测试(Stroop Color-Word Test)发现，哮喘患者执行功能下降，经过有效的抗哮喘治疗后恢复正常。注意定势转移能力是执行功能的一个核心组分,哮喘反复发作引起的间歇性缺氧,可引起注意定势转移能力下降[13]。

2 哮喘患儿认知功能障碍机制

哮喘引起患儿认知障碍的机制不是单一的，而是多源的。间歇性缺氧、睡眠障碍等可能与哮喘患儿认知功能障碍有关。

2.1间歇性缺氧 人脑是机体对氧需求量最大的重要器官之一，脑的耗氧量占人体总耗氧量的20%～30%，脑组织的能量储备及无氧代谢能力极小，故缺氧易导致大脑受损。王长征[15]测定了330例哮喘患者急性发作时动脉血气显示，158例(47.88%)哮喘患者动脉氧分压为60～80 mmHg，52例(15.76%)哮喘患者动脉氧分压<60 mmHg。Gunen等[16]对106例病情稳定的轻中度哮喘患者研究显示，其中16例(15%)患者仅在6 min步行测试出现严重动脉血氧饱和度下降，16例(15%)患者动脉氧分压在静息状态下严重下降。哮喘反复发作引起间歇性缺氧,可造成循环血中氧分压或血氧含量周期性下降和恢复，导致脑血流量有较大的波动，由于脑血流的自身调节无法弥补间歇性缺氧造成的蓄积效应，从而引起脑细胞损害和认知功能受损。关于间歇性缺氧对认知功能影响的综述文献显示[17]，55篇文献中有43篇(78.2%)提示间歇性缺氧对认知功能存在不良影响。Blackwell等[18]研究显示，严重的夜间血氧不足(SpO2<80%)与认知功能障碍有关。Morris水迷宫实验发现，间歇性缺氧鼠逃避潜伏期延长，穿台次数及原平台所在象限停留时间百分率减少，海马和前额叶皮质神经细胞核、线粒体、粗面内质网、突触等超微结构损伤，学习记忆相关蛋白的表达下降，提示间歇性缺氧可引起海马和前额叶皮质神经元细胞损伤，导致学习记忆力、空间定位能力下降[10-13]。间歇性缺氧鼠在注意定势转移任务中的外维度转移参数、阶段循环次数明显多于常氧下的大鼠，表明间歇性缺氧可引起注意定势转移能力下降[14]。

2.2睡眠障碍 哮喘常在夜间和(或)清晨发作、加剧，因此患儿夜间经常会因咳嗽、喘息、呼吸困难而觉醒，发作严重的还需夜间就诊，从而导致睡眠减少或不连续。无效或不足的睡眠可引起白天认知功能下降。哮喘患儿普遍存在夜间睡眠质量下降，且与夜间哮喘严重程度呈正相关,与哮喘控制水平呈负相关[19-20]。多导睡眠图研究显示，哮喘患儿入睡时间长，夜间觉醒频率增加，觉醒时间长，第4期睡眠时间减少，视觉扫描、手眼协调能力、思维灵活性、注意力以及记忆力均下降[8-9,21]。Biederman等[22]研究发现，哮喘患儿缺乏充足的睡眠可出现注意缺陷多动障碍的类似症状，如白天疲倦、注意不集中、易激惹、冲动。动物研究证实[23]，睡眠中断可损害大鼠海马CA1区突触的长时程增强效应，引起空间学习能力下降。目前关于睡眠障碍导致哮喘患儿认知障碍的研究多是观察到哮喘患儿同时存在睡眠障碍和认知功能下降，间接地推测睡眠障碍是哮喘患儿认知功能障碍的可能机制。未来的研究可分别对有睡眠障碍的哮喘患儿和无睡眠障碍的哮喘患儿进行认知功能评估追踪，进一步探寻哮喘患儿认知功能与睡眠障碍的关系。

3 儿童认知功能评价方法

儿童认知功能评价方法包括神经心理学、神经电生理和神经影像学检查。神经心理学测评对哮喘患儿认知功能评价的临床应用较广，但目前缺乏神经电生理和神经影像学用于哮喘患儿认知功能研究的资料。临床上可以将多种认知功能评价方法结合起来，利用不同方法检测侧重点的优势不同，对哮喘患儿认知功能的评价结果将会更加客观真实。

3.1神经心理学检查 常用于测评儿童认知功能的神经心理学检查是评定量表，目前国内的评定量表大多是由国外的量表修订而成，有评测智力水平的联合型瑞文推理测验量表和韦氏儿童智力量表；测试注意力的数字划消试验和视听整合持续操作测试；评价执行能力的连线测验、Stroop试验和威斯康星卡片测验；还有全面测试受试者的记忆能力的韦氏记忆量表(WMS)，WMS较侧重于短时记忆功能。Das-Naglieri认知评估系统可定量描述认知活动——计划、注意、同时性和继时性加工过程。其特点在于，除了使用完成任务的准确率来表达受试者的认知能力外，还引进了“时间”作为一个评价指标，从而实现完成任务过程的评价，实现运用信息加工的过程分析法。

3.2神经电生理检测 事件相关电位是临床评价儿童认知功能的客观电生理指标，反映了大脑在认知过程中脑的神经电生理变化。P300电位是事件相关电位的主要成分，与心理判断、理解、辨识、注意、选择、作出决定、定向反应和语言功能等多种认知过程密切相关。研究结果表明[24]，认知电位P300可作为评价脑损伤患者认知功能障碍程度及恢复程度客观、敏感的电生理指标。

3.3神经影像学检查 通过神经结构影像与功能成像检查，可以让医技人员获得关于大脑结构与功能的重要信息，能更深地了解儿童认知现象错综复杂的神经生理过程。评测儿童脑认知功能常用的神经影像学检查为功能磁共振成像和正电子发射断层摄影。Braakman等[25]通过功能磁共振成像研究发现，前额叶癫痫患儿的认知功能障碍与前额叶内部连接以及前额叶与顶叶、颞叶、小脑、基底核连接减少有密切的相关性。正电子发射断层摄影通过显示神经元代谢状态间接提示儿童认知功能状况。Dilber等[26]通过正电子发射断层摄影研究显示，与未并发自闭症的婴儿痉挛症儿童相比，婴儿痉挛症并发自闭症儿童颞叶、额叶和顶叶代谢活动减少。

4 结 语

哮喘持续控制不佳，反复发作可引起患儿智力、注意力、学习记忆力和执行功能等认知功能的缺失损伤。间歇性缺氧和睡眠障碍可能是哮喘患儿认知功能损害的病理环节，早期关注哮喘患儿认知功能损伤的临床表现，利用神经心理学、神经电生理学及神经影像学诊断并判断其严重程度，进行合理有效的治疗，同时针对认知功能缺失补救，将有利于哮喘患儿的身心健康发育。

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