大剂量雌激素人工周期治疗在预防中重度宫腔粘连分离术后再粘连中的应用

陈丽娟，强 萍

(张家港市第一人民医院妇科，江苏 张家港215600)

宫腔粘连为子宫内膜损伤引起的子宫壁的部分或全部粘连，继而导致月经量减少、闭经、腹痛、不孕或反复流产等[1]。目前宫腔镜下行宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesions,TCRA)是治疗宫腔粘连的最主要方式，TCRA对中重度宫腔粘连疗效欠佳，术后予以辅助治疗，仍有高达50%以上的复发率[2-3]。为探求改善中重度宫腔粘连预后的最佳方法，本研究对实施TCRA术后的宫腔粘连患者应用大剂量雌激素人工周期治疗。现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2011年1月至2012年12月张家港第一人民医院因月经量少、闭经、痛经、不孕或反复流产等就诊、超声及宫腔镜确诊为中重度宫腔粘连患者78例，其中重度粘连31例、中度粘连47例。年龄20～45(23.1±4.3)岁，所有患者性激素水平在正常范围，无内分泌系统疾病，无雌激素使用禁忌，且有生育要求。所有患者均有宫腔操作病史，宫腔操作前月经均正常，其中自然流产清宫31例、早期妊娠人工流产术27例、早孕药流后清宫10例、中期妊娠引产后清宫5例、葡萄胎吸宫术3例、因子宫黏膜下肌瘤宫腔镜下电切术2例。其中21例有多次宫腔操作史。将78例患者依据用量剂量不同分为两组，各39例，应用大剂量雌激素人工周期治疗为大剂量组，用小剂量雌激素人工周期治疗为小剂量组。大剂量组患者年龄20～40(22.9±4.5)岁，其中重度粘连17例、中度粘连22例，月经量少21例、闭经7例、痛经11例；子宫体积根据超声测得的值计算：体积(cm3)=长度×宽度×厚度×0.5236，本组体积为22.7～42.5(26.7±13.2) mL。小剂量组患者年龄21～45(23.2±4.6)岁，其中重度粘连14例、中度粘连25例，月经量少23例、闭经6例、痛经10例；子宫体积为21.9～41.8(27.3±13.5) mL。两组患者在年龄、宫腔粘连分级、月经情况、子宫体检等方面比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.2方法 有正常月经者，于月经干净后3～7 d内行TCRA，闭经患者不限时间，术前3 d予以阴道冲洗，术前晚口服米非司酮50 mg，术前2 h后穹窿置米索前列醇200 μg以软化宫颈。于全麻下探查宫腔深度，扩张宫颈，手术器械采用Storz等离子双极宫腔电切镜，宫腔粘连使用柱状电极小心电切分离，至宫腔大小及形态达到基本恢复。大剂量组术后第2日起口服戊酸雌二醇(补佳乐)，每日1次，每次10 mg，连用21 d，后10 d加服黄体酮胶囊200 mg/d,共3个月。小剂量组术后第2日起服用补佳乐2 mg/d，连用21 d，后10 d加服黄体酮胶囊200 mg/d,均于停药第8日重复周期给药，共3个月。

1.3随访 严密随访所有患者6～12个月，术后1、3个月常规宫腔镜及阴道超声复查，了解宫腔粘连情况、子宫体积及内膜厚度等。术后1个月发现有膜状粘连时，行镜体分离至宫腔形态基本正常，第2个月予以宫腔镜再次复查。术后3个月检测肝肾功能、生化指标、凝血功能、性激素水平等。停药后随访记录月经及妊娠情况。

1.4疗效判断 月经恢复情况疗效判定标准：月经恢复正常为治愈；与术前比较，经量增大，但未达正常标准为好转；与术前比较改善不明显则为无效。宫腔形态疗效判定标准：宫腔镜下可见双侧输卵管开口、宫颈形态正常为治愈；宫腔镜下未见一侧或双侧输卵管开口、宫颈形态基本正常为好转；术后宫腔再粘连、需再次手术为无效。

2 结 果

2.1手术及药物不良反应情况 所有患者手术顺利，手术时间为(21.3±6.4) min，术中出血量为(18.7±4.3) mL，平均住院时间为(4.2±1.4) d，术中无水中毒、子宫穿孔等并发症，术后无盆腔感染等。服药期间无胃肠道反应，如呕心、呕吐等，肝肾功能、生化指标、凝血功能等均在正常范围，无静脉血栓形成。

2.2术后宫腔形态及月经改善情况 大剂量组术后6个月月经恢复情况优于小剂量组，差异有统计学意义；术后1个月及术后3个月大剂量组宫腔形态情况显著优于小剂量组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 术后两组患者月经恢复及宫腔形态情况比较

2.3术后6个月子宫内膜厚度及子宫体大小 子宫内膜厚度及子宫体大小雌激素停药3个月后，即术后6个月，大剂量组子宫体积为(42.5±4.6) mL，小剂量组子宫体积为(38.9±3.7) mL，两组比较差异有统计学意义(t=3.808,P<0.01)。大剂量组子宫内膜厚度为(6.51±1.24) mm，小剂量组子宫内膜厚度为(5.83±0.94) mm，两组比较差异有统计学意义(t=2.792，P<0.01)。

3 讨 论

随着无痛人流及其他宫腔操作技术的广泛开展，对子宫内膜基底层造成破坏的因素增多，近年来宫腔粘连的发病率也呈逐渐升高趋势。宫腔粘连表现为宫腔和(或)宫颈管肌壁的相互粘连，在月经方面引起经量减少、闭经、下腹痛，生育方面引起不孕、习惯性流产、稽留流产、早产、死胎等[4]。在本研究中所有患者均有宫腔操作病史，部分有重复清宫操作史，提示清宫术对子宫内膜基底层损伤大，容易导致宫腔粘连发生。

宫腔粘连治疗棘手，手术存在较大风险，且复发率高。随着宫腔镜技术的日益进步，TCRA可在直视条件下对宫腔粘连有针对性地分离或切开，因此成为治疗宫腔粘连的首选。然而TCRA术后宫腔创面修复时，由于炎性物质的渗出、细胞增殖进而形成肉芽组织，成纤维细胞溶解酶活性降低导致胶原沉积，从而引发宫腔再粘连[5]。Tonguc等[6]发现，实施TCRA后的宫腔粘连患者复发率为6.8%～24.8%，而中重度宫腔粘连因宫腔创面大，内膜基底层严重受损，再生能力降低，其再粘连的发生率更是高达30.4%～60.1%。目前预防宫腔粘连复发主要采用TCRA后放置宫内节育器及联合雌激素治疗。

改善中重度宫腔粘连预后关键是促进子宫内膜的增生，子宫内膜的增生与雌激素水平关系密切，周期性雌激素对子宫内膜的增生有良好的刺激作用，正常内膜组织迅速覆盖粘连的纤维化饱和，促进裸露区上皮化[7-8]。戊酸雌二醇(补佳乐)为雌激素17β-雌二醇的前体，在体内可转化成内源性雌二醇。目前雌激素用药剂尚无统一的标准，临床上常采用的中小剂量雌激素人工周期方法对中重度宫腔粘连的治疗效果并不理想。本研究中，所有患者TCRA后应用不同剂量雌激素方案进行效果对比发现：与小剂量组相比，大剂量组1、3个月后宫腔形态恢复的总有效率均显著升高，且月经改善情况也显著优于小剂量组。超声下监测子宫内膜厚度及子宫体大小发现，大剂量组子宫内膜厚度及子宫体大小均显著大于小剂量组，说明大剂量雌激素周期治疗有利于子宫内膜的增生修复及宫腔正常形态的恢复。

大剂量雌激素周期治疗可快速促进子宫内膜修复，有利于预防TCRA后的宫腔再粘连，改善中重度宫腔粘连的预后，但仍需注意体内外源性雌激素高水平环境所带来的不良反应及额外风险，如胃肠道反应、肝肾功能损害、形成血栓、发生心血管事件及乳腺癌等[9-10]。因此评估患者病情严格把握适应证是关键，服用期间需严密监测不良反应。本组研究中，患者TCRA后服用大剂量雌激素无严重胃肠道反应，肝肾功能、凝血功能、生化指标等均无影响，乳腺超声的定期复查也未发现异常。由此可见，中重度宫腔粘连患者TCRA后服用大剂量雌激素(戊酸雌二醇10 mg/d)周期治疗的方案是有效且相对安全的，对于预防TCRA后宫腔粘连复发的人工周期雌激素的最佳用药剂量目前临床尚未达成共识，仍需大样本的循证来支持本研究结果。

[1] 吕冉冉,李巧云.重度宫腔粘连分离术后预防再粘连的临床研究[J].实用医学杂志,2012,28(20):3388-3390.

[2] Yeung PP Jr,Shwayder J,Pasic RP.Laparoscopic management of endometriosis:comprehensive review of best evidence[J].J Minim Invasive Gynecol,2009,16(3):269-281.

[3] Roy KK,Singla S,Baruah J,etal.Reproductive outcome following hysteroscopic myomectomy in patients with infertility and recurrent abortions[J].Arch Gynecol Obstet,2010,282(5):553-560.

[4] 王宝金,申爱荣,杨淑玲,等.宫腔镜切除术治疗宫腔粘连316例疗效分析[J].郑州大学：医学版,2010,45(4):672-674.

[5] Sharma JB,Roy KK,Pushparaj M,etal.Hysteroscopic findings in women with primary and secondary infertility due to genital tuberculosisInt[J].J Gynaecol Obstet,2009,104(1):49-52.

[6] Tonguc EA,Var T,Yilmaz N,etal.Intrauterine device or estrogen treatment after hysteroscopic uterine septum resurrection[J].J Gynaecol Obstet,2010,109(3):226-229.

[7] Amer MI,Maeboud KH,Abdelfatah I,etal.Human amnion as a temporary biologic barrier after hysteroscopic lysis of severe intrauterine adhesions:pilot study[J].J Minim Invasive Gynecol,2010,17(5):605-611.

[8] Yu HT,Wang CJ,Lee CL,etal.The role of diagnostic hysteroscopy before the first in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycle[J].Arch Gynecol Obstet,2012,286(5):1323-1328.

[9] 刘玉环，赵玉婷，蒋东桥，等.大剂量雌激素对中重度宫腔粘连预后的影响[J].山东医药,2012,52(12):14-16.

[10] Bosteels J,Kasius J,Weyers S,etal.Hysteroscopy for treating subfertility associated with suspected major uterine cavity abnormalities[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,32(6):267-271.