瑞舒伐他汀不良反应的回顾性分析

王康君赵永辉

（1 河南省直属机关第二门诊部，河南 郑州 450003；2 河南省人民医院心内科，河南 郑州 450003）

瑞舒伐他汀不良反应的回顾性分析

王康君1赵永辉2

（1 河南省直属机关第二门诊部，河南 郑州 450003；2 河南省人民医院心内科，河南 郑州 450003）

目的 探讨瑞舒伐他汀的不良反应发生率、特点及其临床表现，为临床合理使用提供参考。方法 回顾性筛查420例住院患者口服瑞舒伐他汀后3个月内不良反应的发生时间和临床表现以及不良反应的处理和转归。结果 420例口服瑞舒伐他汀的患者中，仅6例发生不良反应。5例患者均在1周内发生常见不良反应：头痛、头晕神经系统症状和全身乏力，减量后再次口服均可耐受。1例高龄女性患者1周后发生严重不良反应：药物性肝炎，停药并予以保肝治疗至肝功能恢复后，再次减量口服亦良好耐受。未发现肌毒性患者。结论 在临床应用瑞舒伐他汀的真实世界中，瑞舒伐他汀的严重不良反应少见，但应根据患者年龄、个体状况及联合用药情况，合理选择剂量，规范随访监测，确保用药安全。

瑞舒伐他汀；药品不良反应；回顾性分析

许多大规模临床试验已证实他汀类药物明显降低冠心病的发病率和心血管事件的发生，调脂治疗在高危患者中的地位日益受到重视[1]。“超级他汀” 瑞舒伐他汀（rosuvastatin）2007年4月在我国上市。多中心临床试验证明其有独特的强效调脂作用，且具有多效性，如逆转斑块、抗炎、改善内皮等[1]。近年来随着临床应用的日益广泛，其不良反应亦散在报道。笔者分析了近3年本人处方瑞舒伐他汀患者不良反应发生情况，为临床合理使用提供参考。

1 资料与方法

从2010年2月至2013年2月期间在我院心内科住院并确诊冠心病和高脂血症患者中进行筛查。如果患者规律口服瑞舒伐他汀片并坚持出院后定期门诊随访3个月（每周1次），选择作为研究对象。最终纳入420例资料完整的患者，男252例，女168例，年龄30～80（65.6± 12.4）岁。筛查并分析420例患者中不良反应的发生率和临床特点。

2 结 果

420例患者中，6例发生不良反应，不良反应发生率为1.4%。男性2例，女性4例，平均年龄（69.5±4.1）（65～76）岁。见表1。

表1 瑞舒伐他汀所致不良反应的临床表现、转归时间及构成比

神经系统异常（包括头晕、头痛）：发生率0.7%。病例1（患者男性，70岁）、病例3（患者女性，68岁）、病例4（患者女性，65岁）分别确诊为稳定性冠心病、2型糖尿病并高胆固醇血症、高胆固醇血症，入院后第2天均在平时长期口服药物基础上增加瑞舒伐他汀片（可定，阿斯利康制药有限公司）10 mg，1次/天口服。患者分别在口服瑞舒伐他汀片后12、24、36 h后出现头晕、头痛，由于 硝酸酯类药物（病例1）和钙拮抗剂（病例3和4）均在入院前长期口服，可以排除此类血管扩张药物引起头晕、头痛，于是考虑瑞舒伐他汀片引起。停用瑞舒伐他汀片36、48和48 h后头晕、头痛消失。再次减量口服瑞舒伐他汀片2.5 mg，1次/天，上述症状随访1个月未再出现，继而加量至5 mg，1次/天至3个月，无任何不适。

乏力：发生率0.5%。病例5（患者男性，66岁）、病例6（患者女性，72岁）均确诊为高胆固醇血症，给予瑞舒伐他汀片口服10 mg，1次/天。2例患者均在服药后1周感全身明显乏力，无关节肌肉疼痛，血生化检查包括电解质、肝肾功能、心肌酶谱、肌钙蛋白I、血尿常规均无异常，神经系统检查无异常。停服瑞舒伐他汀片1周乏力症状消失，再次口服瑞舒伐他汀片2.5 mg，1次/天，随访至3个月，无任何不适。

药物性肝炎：发生率0.2%。病例2（患者女性，76岁），确诊为冠心病，不稳定性心绞痛。既往无肝脏病史。入院后给予拜阿司匹林片和氯吡咯雷片双联抗血小板治疗，倍他乐克片抗心肌缺血治疗，并给予瑞舒伐他汀片10 mg，1次/天口服降脂、抗炎治疗。由于患者频发室性早搏，给予胺碘酮片0.2 mg，tid，po。用药1周后，患者出现纳差、食欲不振，皮肤巩膜未见明显黄染，肝脏未触及，肝区口痛。查肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）892 U/L（正常值0～60 U/L），天冬氨酸转氨酶（AST）810 U/L（正常值10～45 U/L），碱性磷酸酶（ALP）270 U/L（正常值40～132 U/L），谷氨酰转肽酶（GGT）522 U/L（正常值7～46 U/L）。尿常规、肾功能、血常规、心肌酶以及肝炎病毒学检查正常。诊断为药物性肝损伤，遂停用瑞舒伐他汀片给予甘草酸二胺注射液150 mg，多烯磷脂酰胆碱注射液10 mL，静滴，1次/天，进行抗炎、解毒、保肝治疗。20 d后复查肝功恢复正常，纳差、食欲不振消失，1个月后停用胺碘酮片，给予瑞舒伐他汀片2.5 mg，1次/天，1个月后随访无肝功、心肌酶异常，但低密度脂蛋白胆固醇未达标（2.8 mmol/L），继而加量至5 mg，1次/天，随访至3个月，肝功、心肌酶无异常，低密度脂蛋白胆固醇未达标（1.9 mmol/L）。

3 讨 论

他汀类药物具有调脂、稳定斑块、改善内皮功能、抗炎、抑制血栓形成等多种作用，在心、脑血管疾病的一级及二级预防中占有重要地位。瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的羟甲基戊二酰辅酶A基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，与其他他汀类药物的作用机制类似，但具有较高的疗效，在10～40 mg的剂量范围内，瑞舒伐他汀的疗效优于其他他汀类药物，而其安全性却无下降[2]。在我国本品每日最大剂量为20 mg。

临床研究已经证实瑞舒伐他汀具有良好的安全性和耐受性，因不良事件而停药的比例很小（3.2%，阿托伐他汀3.2%，辛伐他汀2.5%，普伐他汀2.5%），不良事件通常是轻微或短暂的[3]。瑞舒伐他汀致横纹肌溶解非常罕见（＜0.01%），与其他他汀类药物一致，长期治疗使肾功能得以维持并轻度改善。PATROL研究发现，瑞舒伐他汀（2.5 mg，1次/天）和阿托伐他汀（10 mg，1次/天）可同等程度降低日本患者的低密度脂蛋白胆固醇达40%～45%，安全性类似[4]。

本研究发现5例（1.2%）患者出现神经系统（头晕、头痛）和全身乏力症状，此类症状常见（发生率＞1/100，＜1/10为常见），减量后症状消失，表明同其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，本品的不良反应发生率有明显的剂量依赖性。降低剂量并改善生活方式可提高患者的依从性和达标率。

瑞舒伐他汀与血浆蛋白可逆性结合率为88%， 瑞舒伐他汀的亲水性强，肝选择性更好。瑞舒伐他汀在肝脏通几乎不经细胞色素P450的同工酶3A4（CYP3A4）代谢，仅少量经P4502C9和2C19代谢，主要代谢物为N-去甲基-瑞舒伐他汀，具有母药1/2～1/6的活性。，提示它发生代谢性相互作用的可能性较其他他汀类药物小。尽管如此，对高龄患者应用本药时仍应提高警惕。本研究发现1例（0.2%）76岁高龄女性患者口服10 mg瑞舒伐他汀时发生药物性肝炎严重不良反应，经过保肝治疗待肝功能恢复后再次口服小剂量时良好耐受。该患者：①76岁老年女性，形体瘦小；②联合应用多种药物。文献报道避免与下列药物同时应用：环孢霉素、红霉素及其衍生物、蛋白酶抑制剂、维拉帕米、伊曲康唑、胺碘酮、nefazaclone等；避免选择吉非贝奇和他汀类组合。本研究并未观察到横纹肌肌炎、肌病及肌溶解不良反应[5,6]。

总之，本研究通过大样本的观察发现，瑞舒伐他汀不良反应发生率少见，安全性可靠。由于部分症状无特异性，如头晕、头痛、乏力，应该从病史、实验室以及器械检查中寻找线索，进行鉴别。对于具有高危险因素的特殊人群，用药剂量应掌握以小剂量开始，联合用药宜谨慎，密切随访，防止严重不良事件发生。

[1] Bays HE,Averna M,Majul C,et al.Efficacy and safety of ezetimibe added to atorvastatin versus atorvastatin uptitration or switching to rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia[J]. Am J Cardiol,2013,112(12):1885-1895.

[2] Barakat L,Jayyousi A,Bener A,et al.Comparison of Efficacy and Safety of Rosuvastatin, Atorvastatin and Pravastatin among Dyslipidemic Diabetic Patients[J].ISRN Pharmacol,2013,2013: 146579.

[3] David JM,Sergio F,Macrae FL.Current Perspectiyes on Statins[J]. Circulation,2000,101(2): 207-213.

[4] Saku K,Zhang B,Noda K,et al.Randomized head-to-head comparison of pitavastatin, atorvastatin,and rosuvastatin for safety and efficacy(quantity and quality of LDL): the PATROL trial[J].Circ J,2011,75(6):1493-1505.

[5] Stein EA,Vidt DG,Shepherd J,et al.Renal safety of intensive cholesterol-lowering treatment with rosuvastatin: a retrospective analysis of renal adverse events among 40,600 participants in the rosuvastatin clinical development program[J].Atherosclerosis,2012,221(2): 471-477.

[6] Toth PP,Dayspring TD.Drug safety evaluation of rosuvastatin[J]. Expert Opin Drug Saf,2011,10(6):969-986.

R972.6

：B

：1671-8194（2014）32-0226-02