基于辛伐他汀对厄贝沙坦药代动力学影响的实验探索

史 欣

（河南省襄城市第一人民医院药剂科，河南 襄城 452670）

基于辛伐他汀对厄贝沙坦药代动力学影响的实验探索

史 欣

（河南省襄城市第一人民医院药剂科，河南 襄城 452670）

目的 对基于辛伐他汀对厄贝沙坦药代动力学影响进行分析和探讨。方法 此次临床研究主要以24只白兔为实验对象，采用随机分配的原则，将所有白兔分成对4组，每个组别各6例。分别为诱导3 d组、诱导5 d组、对照3 d组以及对照组5 d组。对照组实施浓度为2%的羧甲基纤维素以及厄贝沙坦灌胃，实验组实施辛伐他汀的2%羧甲基纤维素溶液合并厄贝沙坦灌胃。使用HPLC-荧光法对白兔的血药浓度进行检测。结果 经临床研究结果显示，对照组5 d与诱导5 d组的药代动力学参数差异存在统计学意义，P＜0.05。诱导3 d组以及诱导5 d组药代动力学参数差异存在统计学意义，P＜0.05。结论 经临床研究结果表明，诱导5 d组对厄贝沙坦的药代动力学存在显著的影响，影响机制可能与P-gp密切相关。

辛伐他汀；厄贝沙坦；药代动力学；实验探索

在临床上，辛伐他汀是一种常见的药物，主要应用在调脂方面，是一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂[1]。在药物机制上，其主要是对机体低密度脂蛋白水平以及血总胆固醇水平进行控制。辛伐他汀还能够与厄贝沙坦等抗高血压药物配合，从而有效提高临床治疗的效果[2]。此次主要以24只白兔为实验对象进行分组研究，对辛伐他汀对厄贝沙坦药代动力学的影响进行分析和探讨，详细临床报道如下所示。

1 资料与方法

1.1 一般资料：此次临床研究主要以24只白兔为实验对象，其中雄兔有12例，雌兔有12例。体质量为2.4～3.3 kg，平均体质量为2.7 kg。所有白兔均不存在临床疾病，身体检查不存在异常情况。采用随机分配的原则，将所有白兔分成4组，每个组别各6例。四个组别的白兔在性别、体质量等一般资料的比较上，差异不存在统计学意义，P＞0.05，具有可比性。

1.2 方法：此次临床研究涉及设备和仪器包括了高效液相色谱仪、色谱数据工作站、低温冰箱、离心机、荧光检测器、电子分析天平、涡旋混合器。四个组别分别设为诱导3 d组、诱导5 d组、对照3 d组以及对照5 d组。各个组别的用药情况如下：①对照3 d组：使用浓度为2%的羧甲基纤维素溶液进行灌胃，连续3 d，每天1次，第4天早上8点服用厄贝沙坦进行治疗，剂量为50 mg/kg。②对照5 d组：使用浓度为2%的羧甲基纤维素溶液进行灌胃，连续5 d，每天1次，第6天早上8点使用厄贝沙坦进行治疗，剂量为50 mg/kg。③诱导3 d组：取剂量为5 mg/kg的辛伐他汀溶于浓度为2%的羧甲基纤维素溶液中进行灌胃，连续3 d，每天1次，第4天早上8点使用厄贝沙坦进行治疗，剂量为50 mg/kg。④诱导5 d组：取剂量为5 mg/kg的辛伐他汀溶于浓度为2%的羧甲基纤维素溶液中进行灌胃，连续5 d，每天1次，第6天早上8点使用厄贝沙坦进行治疗，剂量为50 mg/kg。采用HPLC-荧光法进行血药浓度检测。

1.3 统计学方法：此次临床研究主要采用SPSS12.0软件对数据进行统计和处理，计量资料采用t检验，以P＜0.05表示差异存在统计学意义。

1.4 观察指标：对四组白兔的药代动力学指标进行观察和比较,参数指标主要包括Cmax、Tmax、CL、V、C-last以及Lambda-z。

2 结 果

四组白兔的药代动力学参数比较见表1。

由表1可以看出，诱导3 d组以及对照3 d组在药代动力学参数的比较，差异不存在统计学意义，P＞0.05；对照5 d组以及诱导5 d组在药代动力学比较上，差异存在统计学意义，P＜0.05；诱导3 d组以及诱导5 d组在药代动力学比较上，差异存在统计学意义，P＜0.05。

表1 四组白兔药代动力学参数的比较

3 讨 论

在此次临床研究中，诱导组经过辛伐他汀诱导之后，清除率CL显著降低，由此可见，对于厄贝沙坦而言，辛伐他汀能够影响其清除率。厄贝沙坦是一种CYP3A4的特异性底物，而厄贝沙坦则是通过CYP2C9进行氧化，不会因CYP3A4而被代谢。由此可见，辛伐他汀对厄贝沙坦的药代动力学存在显著影响，且这种影响与CYP2C9没有相关性，可能是与CYP3A酶以及P-糖蛋白存在相关性[3]。

对于机体药物处置工作而言，P-糖蛋白是一种重要的药物转运体，其能够通过ATP的水解所产生的能力将细胞内部底物转运到外部。P-糖蛋白主要分布在人体的各个组织，包括肝脏、胎盘、肠道、血睾屏障、血脑屏障、肾脏、心脏内部小动脉、毛细血管以及淋巴细胞系等。P-糖蛋白的分布以及药物逆向转运功能，也使得P-糖蛋白能够参与到药物的吸收、代谢、清除以及分布过程中。P-糖蛋白的底物范围较广，因底物存在亲脂性的关系，因此成为了与P-糖蛋白相结合的一个重要参数。厄贝沙坦存在脂溶性，因此也成为了P-糖蛋白的底物。相关研究也证实，厄贝沙坦对P-糖蛋白存在弱抑制的效果。国外相关研究也证实，他汀类药物在高浓度的情况下会对P-糖蛋白进行抑制，且辛伐他汀能够通过对P-糖蛋白的糖基化进行破坏达到抑制P-糖蛋白的目的，且随着时间的增加，这种破坏作用会加剧。这也是此次研究中，诱导3 d组与诱导5 d组之间差异性明显的主要原因[4-5]。

在此次临床研究中，我院对24只白兔进行分组研究，通过研究结果比较，对照3 d组与诱导3 d组在临床上不存在显著差异性，而诱导5 d组与对照5 d组则存在显著差异性，由此可见，诱导5 d组的厄贝沙坦的药代动力学受到的影响较为显著。

综上所述，辛伐他汀对厄贝沙坦的药代动力学存在显著的影响，这可能是因为辛伐他汀和厄贝沙坦同样作为药物转运体的P-糖蛋白抑制剂相关，通过竞争导致P-糖蛋白受到抑制，导致厄贝沙坦药代动力学参数受到影响。基于辛伐他汀对厄贝沙坦药代动力学的影响，在今后也将进一步分析和深入研究。

[1] 孔祥,杨解人,郭莉群,等.单纯肾性和复合型肾性高血压大鼠主动脉功能的对比研究[J].中国药理学通报,2009,3(2):166-167.

[2] 王凤芝.辛伐他汀致药物性肝损害1例[J].中国执业药师,2011,3(8): 231-232.

[3] 刘蓉,刘铭雅,魏盟,等.辛伐他汀和罗格列酮对内皮祖细胞的影响[J].世界临床药物,2011,3(6):112-113.

[4] 金旭明,刘翠芹.辛伐他汀致严重肝脏损害久治不愈一例[J].中国疗养医学,2011,4(7):187-188.

[5] 李秀丽.辛伐他汀对血脂水平的影响[J].现代医药卫生,2011,(16): 241-242.

R972.6

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：1671-8194（2014）31-0069-02