中西药促胃肠动力药治疗慢传输型便秘的临床研究进展

2014-03-25杨稀杨勇军刘仕鸿李钟艳刘畅

川北医学院学报 2014年6期

杨稀，杨勇军，刘仕鸿，李钟艳，刘畅

(川北医学院附属医院肛肠科，四川南充 637000)

慢传输型便秘(slow transit constipation，STC)是指结肠的传输功能障碍，肠内容物传输缓慢引起的便秘，主要症状为排便次数减少、粪便干结、排便费力，为功能性便秘的一种，其特点为结肠传输时间延长，进食后结肠高振幅推进性收缩活动减少[1]。在一项全球范围的调查评估中显示：12.3%的成年人患有便秘，其中女性发病率为男性的2.43倍，老年人是年轻人的1.5倍[2]。国内，对上海闽行区大于18岁居民的调查中显示便秘患病率为6.6%[3]。便秘患病率高，严重影响便秘患者的生活质量。

目前对慢性便秘的研究较多，但是缺乏统一的分型，本文以2013年在武汉由中华医学会消化病学分会胃肠动力组联合中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组发布的《中国慢性便秘诊治指南》为标准。胃肠道蠕动减慢是慢传输型便秘发生的一个重要因素，胃肠道的运动受到人体神经系统、体液系统等多种因素的调节，包括多种神经介质，如多巴胺(dopamine DA)、乙酰胆碱(acetylcholine ACH)、5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、胃动素等，作用于其中之一即可增强胃肠的蠕动，从而缓解便秘症状。促胃肠动力药通过不同环节调节胃肠道平滑肌的运动，抑制胃肠逆蠕动，恢复胃肠正常蠕动，改善胃肠道症状。近年来，促胃肠动力药在治疗慢传输型便秘中应用逐渐增加。本文就近年来促胃肠动力药治疗慢传输型便秘综述如下。

1 DA受体拮抗剂

1.1 甲氧氯普胺(胃复安)

甲氧氯普胺作为第一代促胃肠动力药，其作用于延髓催吐化学感受区，阻断多巴胺受体，发挥中枢止吐作用；也可阻断胃肠多巴胺受体，促进胃蠕动，加速胃排空，改善胃动力。

1.2 多潘立酮(吗叮啉)

多潘立酮为第二代促胃肠动力药，选择性阻断外周多巴胺受体而起到止吐作用。加强胃蠕动，促进胃排空，协调胃肠运动，防止食物反流。

以上两种药物均主要促进胃的蠕动，促肠道蠕动作用不明显，临床主要作为止吐药应用，对其治疗便秘的研究较少。

2 5-HT受体激动剂

2.1 西沙比利(普瑞博斯)

西沙比利作为第三代促胃肠动力药，为苯酰胺类衍生物，是应用最早的一种5-HT受体激动剂，它既可激动5-HT4受体，又能拮抗5-HT3受体，可通过刺激胃肠道肌间神经丛，释放ACH，增加胃排空，促进肠蠕动，缩短排便间隔时间，从而改善便秘症状。Bak等[4]研究认为西沙比利在至少一半的慢性特发性便秘患者的治疗中有效。Nurko等[5]对40名儿童进行了为期12周的双盲实验，结果显示西沙比利治疗组与安慰剂治疗组比较，对小儿便秘症状有明显改善。Altabas等[6]的研究显示，西沙比利与安慰剂治疗组比较，西沙比利可减少泻药的药量，使大便硬度趋于正常，但在增加大便频率，减轻患者焦虑，减少排便不尽感等方面没有明显差异。但在一项系统回顾研究中，比较了便秘或肠易激综合征的8个指标，结果显示没有证据表明西沙比利治疗便秘有效[7]。陈中和等[8]使用补中益气丸加小剂量西沙比利治疗老年功能性便秘第四周有效率达83.3%明显高于单纯中剂量使用西沙比利治疗的69.1%。可见西沙比利联合中药治疗便秘值得进一步研究。由于西沙比利的不良反应(可致QT间期延长，引起严重的心律失常，可致人死亡)，自2000年7月12日起在美国下市，同年9月1日，我国各零售药店停止销售，但可在医院医生处方下由医院药房发售。

2.2 莫沙比利

莫沙比利为第四代促胃肠动力药，为高选择性5-HT4受体激动剂，通过激活胃肠壁的胆碱能神经元释放乙酰胆碱，促进胃肠平滑肌运动。与西沙比利相比，莫沙比利并不阻滞K+通道或多巴胺D2受体，因此没有这些受体阻滞引起的椎体外系综合征或扭转性室性心动过速等副作用。莫沙比利作为促胃动力药已得到广泛认可，但其促肠道运动功能仍在进一步研究中。有研究表明，莫沙比利通过激活豚鼠肠道5-HT4受体，提高结肠运动[9]，可显著缩短豚鼠结肠传输时间[10]。Kim等[11]研究比较莫沙比利对近端和远端结肠5-HT4密度变化的影响，发现莫沙比利可促进结肠运动，且这种促结肠运动的效果在近端结肠比远端结肠更明显。并认为，莫沙比利可作为一种有效的治疗便秘的药物，从而替代西沙比利或替加色罗。Kanazawa等[12]的研究显示莫沙比利对便秘型肠易激综合征患者肠道的疼痛感觉无明显缓解，但可促进结肠运动且无明显副作用。

2.3 替加色罗(泽马可)

替加色罗是一种5-HT的氨基胍吲哚类衍生物，部分选择性激动胃肠道5-HT4受体，刺激肠道蠕动和分泌，并抑制内脏的敏感性。Kamm等[13]的相关研究中，对不同国籍的1 264名慢性便秘患者进行实验，证明替加色罗可有效缓解便秘症状，且耐受性良好。替加色罗还可显著改善便秘型肠易激综合征患者腹部不适或疼痛，明显减轻腹胀，使排便习惯及粪便的一致性向有利的趋势改变[14]。On Chan等[15]在替加色罗治疗西方人群便秘有效的基础上，进一步研究其对中国人便秘疗效的研究中发现，替加色罗不仅可有效缓解中国人的慢性便秘，其效果甚至可能优于治疗西方人便秘。但是随着在2007年由诺华制药公司向美国FDA提交的替加色罗治疗多种胃肠道疾病的临床实验报告中指出，在接受替加色罗治疗的患者中有0.1%的患者出现严重、危及生命的心血管不良反应，而对照组的发生率仅0.01%[16]。美国、加拿大等国暂停了替加色罗的市场销售，我国也于2007年6月8日起，停止替加色罗的生产、销售和使用。近年来，有研究指出替加色罗对孤立的人类心房肌细胞不表现出致心律失常性[17]。但是该研究针对孤立的心房肌细胞，是否与正常人心脏反应一致，还需进一步研究。

2.4 普芦卡必利

普芦卡必利为一种新型的二氢苯并呋喃甲酰胺类衍生物，具有高选择性和特异性的5-HT4受体激动剂[18]，其与5-HT4受体结合后可激活肠道中间神经元，促进肠蠕动，推动肠腔内容物向肛门的运动，加速排便。普芦卡必利可缩短粪便在结肠的通过时间，也能增加每周排便频率[19]，并能减轻便秘患者腹痛，腹胀，腹部不适，腹肌紧张和排便痛苦等症状[20]。在一项为期8周的研究中显示普芦卡必利对儿童慢性功能性便秘有良好的疗效和耐受性[18]。大量的研究中表明，普芦卡必利对慢性便秘有良好疗效，且副作用较其他5-HT4受体激动剂少，没有心血管副作用[21]，其中最常见的副作用为头疼，但是反应较小，可自行缓解[19]。世界肠胃病学组织全球指南，常用的便秘药物推荐中普芦卡必利的推荐水平为Ⅰ级，证据等级为A级。

3 双重作用拮抗剂

伊托必利(瑞复啉) 伊托必利具有独特的双重作用机制：一方面，它具有多巴胺D2受体阻滞作用，多巴胺D2受体为抑制性神经递质，通过阻断受体结合，从而增强胃肠道的收缩力度；另一方面，它有抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用，刺激乙酰胆碱的释放并抑制乙酰胆碱降解，兴奋胃肠道平滑肌，使其收缩幅度、张力、蠕动增加，并可促进胃、肠分泌，从而发挥促胃肠动力作用。有研究指出，伊托必利的刺激可作用于整个胃肠道，且其对结肠收缩和转运的促进作用优于西沙比利和莫沙比利[22]。邓现培等[23]应用伊托必利对慢性便秘患者进行分型治疗，结果显示伊托必利对慢传输型便秘疗效较好，对出口梗阻型便秘患者无效，对混合型便秘患者排便频率有改善，其余症状无变化。

4 胃动素受体激动剂

胃动素(motilin，MTL)通过作用于肠道神经系统中的胃动素神经元，对消化道移行性收缩起重要作用。红霉素不仅是抗生素，也是一种胃动素受体激动剂。红霉素通过胃动素受体作用于胆碱能神经元和人体胃肠道系统的平滑肌细胞[24]，可有效的促进胃与十二指肠的运动[25]。Venkatasubramani等[26]的研究显示使用红霉素1 mg/kg治疗儿童慢性顽固性便秘效果无明显效果，但在儿童使用20 mg·kg-1·d-1，每6 h使用一次，为期4周的研究中，显示红霉素治疗儿童便秘有效[27]。且在成人使用更高剂量(1 g/kg)的研究中显示，红霉素可有效改善结肠运动的时间，对慢性便秘有一定的治疗价值[28]。但是红霉素为抗菌药物，且近年来因耐药菌的产生，临床应用很少，如需利用其促胃肠道作用，应该在其他药物治疗无效的情况下酌情使用。

5 中药

近年来随着对中药研究的逐渐深入，一部分中药及中药复方被证明有“促胃肠运动”的功效。

5.1 单味中药

5.1.1 大黄大黄是中药中治疗便秘最具代表性的一味药物。朱金照等[29]研究发现灌服大黄水提液的大鼠，小肠传输显著增强，并通过对胃动素(MTL)、P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)进行放射免疫分析测定，考虑其机制可能与促进肠道MTL及SP的释放和抑制VIP的释放有关。大黄素为大黄致泻作用的有效成分之一，周成华等[30]研究大黄素对便秘小鼠小肠运动的影响，证明大黄素可促进小肠蠕动，并发现这一作用与其抑制Na+，K+-ATP酶的活性有关。

5.1.2 番泻叶惠琅等[31]通过试验观察发现番泻叶初水提物、正丁醇部位、终水提物均有明显的促肠推进作用，其中正丁醇部位促动药效最好，肠推进率达93.64%。

5.1.3 枳实王贺玲等[32]观察10味常用理气中药对健康小鼠小肠推进率的变化研究中发现枳实可增强小鼠小肠推进率。贺梅娟等[33]研究发现枳实挥发油可增强慢传输型便秘(STC)大鼠结肠推进率，并可使结肠慢波振幅增强、频率加快，振幅及频率变异系数均减小，枳实挥发油通过增强STC大鼠结肠推进功能，从而改善大鼠便秘症状。陶春虹[34]研究发现枳实可明显提高大鼠肠神经递质SP、VIP含量，促进肠运动，从而起到治疗便秘的作用。该研究中便秘症状改善后的大鼠VIP含量增高，与朱金照[29]研究中VIP含量降低不一致。在刘诗等[35]的研究中发现便秘患者直肠活检组织中SP含量较正常健康人减少，而对比VIP的含量则没有具有统计学意义的差异，说明SP与便秘有关，而VIP则可能在便秘的病理生理中不起主要作用。陶春虹与朱金照研究中VIP含量变化不一致的结果有可能是因为VIP在便秘的病理生理中不起主要作用引起，亦有可能是不同药物作用机制不同引起。

2.1 2组治疗前后中医证候积分比较 2组治疗后反酸嗳气、胃脘胀满、双胁疼痛、胸闷、食欲不振及大便不畅等中医证候积分比较。中年治疗组与对照组比较，χ2=6.624，P=0.010(P＜0.05)差异具有统计学意义；老年治疗组与对照组比较，χ2=6.624，P=0.010(P＜0.05)，差异具有统计学意义；中老年治疗组比较，χ2=5.875，P=0.017(P＜0.05)，差异具有统计学意义；中老年对照组比较，χ2=2.43，P=0.119(P＞0.05)，差异无统计学意义。详见表1。

5.1.4 小茴香滕光寿等[36]研究表明，小茴香精油对胃肠动力有促进作用，其机制可能为通过对抗阿托品对M胆碱受体的拮抗作用，增加胃肠道兴奋性神经递质Ach分泌，促进胃肠运动。

5.1.5 木香吴承艳等[37]实验证实木香可显著增强小鼠胃肠推进运动，使离体大鼠回肠收缩幅度明显增强，炭末推进率与对照组比较有显著差异。

5.1.6 大腹皮衣兰娟等[38]的研究中记录观察了生白术、小茴香、蒲公英、莱菔子、大腹皮、莪术对离体结肠肌条收缩活性的效应，通过对比振幅峰值、收缩时间和曲线下面积，认为这6味中药对肌条均有不同程度的兴奋效应，且以大腹皮的效果最佳。朱金照等[39]研究发现大腹皮可明显增强大鼠胃肠动力。

5.1.7 白术孟萍等[40]实验发现大剂量生白术(以60 g剂量最好)能改善结肠大鼠结肠组织 Cajal间质细胞(ICC)数量，且能通过改变STC大鼠结肠黏膜一氧化氮合酶(NOS)的表达而降低一氧化氮(NO)的合成[41]，而加快结肠运动，使肠蠕动增强，起到治疗STC的作用。

5.1.8 黄芪王光明等[42]报道黄芪能增强大鼠的胃肠推进功能。

5.1.9 厚朴彭博等[43]研究表明厚朴可使胃肠动力障碍小鼠胃内残留率减少，小肠推进率增强，从而缓解小鼠胃肠动力障碍，且其作用与药物剂量呈现一定的量效关系。

5.1.11 莱菔子石艳婷等[45]观察不同浓度莱菔子含药血清对离体大鼠结肠平滑肌肌条收缩活动的影响，证实莱菔子含药血清具有明显的促结肠动力作用，以100%浓度血清效果最佳。

此外，还有相关报道藿香、巴豆、丹参、香附、柴胡等均有一定的促肠道动力作用。

5.2 中药复方

5.2.1 枳术煎剂陈玮[46]采用炭末推进测定法，通过计算墨汁推进率，发现大剂量枳术煎剂能促进便秘小鼠胃肠平滑肌蠕动。

5.2.2 大承气汤李颖等[47]采用放射免疫方法研究大承气汤对胃动素和血管活性肽含量的影响，大承气汤的促胃肠运动机制为增加胃肠组织中胃动素的含量，降低模型组大鼠肠中VIP含量。赵耀东等[48]研究发现大承气汤对正常和便秘小鼠均有较强的促进排便和增加肠蠕动作用。

5.2.3 四逆散罗丹[49]采用四逆散灌胃小鼠研究发现其有较好的促胃排空及小肠推进作用，并进一步实验证明其安全、毒副作用小。

5.2.4 保和丸刘欣等[50]研究发现保和丸可促进小鼠的胃肠运动。

5.2.5 枳实消痞丸曾嵘等[51]通过研究枳实消痞丸对小鼠在体胃肠运动的影响及对兔离体肠运动的影响，发现低剂量的枳实消痞丸对胃肠道运动有促进作用。

6 问题与展望

促胃肠动力药种类繁多，各类药物有不同的化学结构和作用机制，各种药物针对胃、肠或全肠道起作用。近年来，使用促胃肠动力药治疗胃肠道疾病的研究越来越多，其中，使用促胃肠动力药治疗便秘的相关研究也在逐年增多。但是，各类药物各有优缺点，甲氧氯普胺和多潘立酮主要作用于胃，临床主要用于治疗反胃、呕吐，而对便秘的效果欠佳；西沙比利与替加色罗均可促全结肠运动，治疗便秘效果良好，但因有严重的心脏副作用，临床使用受到限制；莫沙比利没有严重的心脏副作用，但是其主要作用于近端结肠，对远端结肠的促动效果较差；普芦卡必利是近年来主要用于便秘的药物，在相关研究中其促肠道运动作用良好，无明显副作用，但是普芦卡必利临床使用时间较短，且价格昂贵，研究中使用周期较长，患者经济负担较重，在西方国家使用较多，但是在国内，尤其中小城市，欲广泛使用难度较大；伊托必利对上消化道作用较强，用于治疗功能性消化不良、缓解恶心、呕吐、上腹饱胀等上消化道症状有较强作用，虽有研究用其治疗慢性功能性便秘，但具体疗效，仍需进一步研究；胃动素受体激动剂是一类促进胃肠道运动的药物，红霉素为其中的代表药物之一，但是目前相关的研究较少，临床应用也少。因此，研究一种安全、有效、价廉的促胃肠动力药物治疗慢性功能性便秘有很重要的临床价值。中药对慢性功能性便秘的治疗效果良好，而且可根据不同患者的体质差异，针对性治疗。如何充分利用中药安全、有效、价廉的优势，研究出中药类的促胃肠动力药物，提高慢性功能性便秘的临床治疗效果，造福广大的便秘患者，亟待进一步的相关研究。

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