小剂量131I治疗Graves甲亢合并糖尿病的临床疗效观察

朱琳 杨金 庄建安

小剂量131I治疗Graves甲亢合并糖尿病的临床疗效观察

朱琳 杨金 庄建安

目的 探讨小剂量131I治疗Graves甲亢合并2型糖尿病的临床疗效。方法 选取2011年6月～2012年6月河南省疾病预防控制中心甲状腺病门诊收治的30例Graves甲亢合并2型糖尿病患者，采用小剂量131I分次给药，每次1.5～2.5mci，3个月为1个疗程，直到甲亢症状、体征好转，甲状腺功能测定正常后停药。分别于治疗后3、6、9、12个月测定血清促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、空腹血糖、餐后2小时血糖。结果 30例患者中Graves甲亢治愈24例，治愈率80.0%；好转4例，好转率13.3%；2例出现一过性甲状腺功能减退症（甲减），发生率为6.7%；无无效病例。2型糖尿病有效20例，有效率66.7%；好转8例，好转率26.7%。未出现甲亢危象、粒细胞减少、糖尿病酮症酸中毒等严重不良反应。结论 小剂量131I是治疗Graves甲亢合并2型糖尿病一种安全有效的方法。

小剂量；131I；Graves甲亢；2型糖尿病

Graves甲亢是一种以甲状腺激素分泌异常增多为主要特征的器官特异性自身免疫性疾病，我国人群患病率约1.2%[1]。Graves甲亢和2型糖尿病是内分泌代谢系统中常见的疾病，两者均与遗传因素、自身免疫因素、环境因素有关，目前临床上两种疾病相继出现或并存的病例较为常见。131I治疗甲亢是目前公认的疗效肯定、治愈率高、复发率低、安全有效的方法，小剂量131I在取得较好疗效的同时有效减少了甲减的发生率，目前有文献报道小剂量131I分次疗法在治疗Graves甲亢方面取得了较好效果。本研究将重点讨论小剂量131I分次疗法对Graves甲亢合并2型糖尿病的疗效观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象来自2011年6月～2012年6月河南省疾病预防控制中心甲状腺病门诊收治的30例Graves甲亢合并2型糖尿病的患者，男7例，女23例。年龄35～62岁，平均年龄（49.3±8.1）岁。患者治疗前均已确诊，所有病例Graves甲亢、2型糖尿病的病程分别为6个月～10年、1～15年。30例患者中，Graves甲亢先发者16例（53.3%），2型糖尿病先发者11例（36.7%），二者同时发病者3例（10%）。

1.2 诊断标准 2型糖尿病诊断参照1999年WHO制定的糖尿病诊断标准：糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或OGTT 2小时血糖≥11.1mmol/L。需重复一次确认，诊断才能成立。Graves甲亢诊断标准：（1）临床常见的甲亢症状和体征；（2）体格检查和影像学检查显示甲状腺弥漫性肿大（少数病例可无明显甲状腺肿大）；（3）血清TSH水平降低，血清甲状腺激素水平升高；（4）眼球突出和其他浸润性眼征；（5）胫前黏液性水肿；（6）促甲状腺素受体抗体（TRAb）或甲状腺刺激抗体（TSAb）阳性；（7）甲状腺摄131I率增高。以上标准中，（1）（2）（3）是诊断必备条件，而（4）（5）（6）（7）项为诊断辅助条件，可进一步明确诊断[2]。

1.3 临床表现 30例患者中有不同程度的消瘦、多饮、多食、多尿等症状25例；怕热、多汗21例；乏力、体重减轻30例；活动后心悸16例；多食善饥25例；心动过速8例；大便次数增多

15例；焦躁易怒20例；失眠多梦18例；月经失调5例；浸润性突眼4例；单纯性突眼18例；手颤4例；甲状腺毒症性周期性瘫痪

1例；甲状腺弥漫性肿大30例（Ⅰ度肿大10例，Ⅱ度肿大18例，Ⅲ度肿大2例）；全身瘙痒症状4例；糖尿病合并视网膜病变4例，其中2例伴视物不清；糖尿病合并冠心病2例；糖尿病合并周围神经病变2例，伴四肢麻木、凉，其中1例伴双下肢轻度水肿；糖尿病合并胃肠自主神经病变2例。

1.4 治疗方法 患者131I治疗前禁食含碘食物2周，停服甲巯咪唑2～7d，丙基硫氧嘧啶2～4周，根据患者病情分别给予β受体阻滞剂及口服降糖药或注射胰岛素等药物对症治疗。采用小剂量131I治疗方法，根据患者的年龄、病程、病情轻重、甲状腺肿大程度、甲状腺质地、是否合并并发症等，每次口服131I 1.5～2.5mci，3个月为1个疗程并复查甲状腺功能，直到甲亢症状、体征好转，甲状腺功能测定正常后，停止服药。于131I治疗后3、6、9、12个月复查FT4、FT3、TSH、空腹血糖、餐后2小时血糖。随访过程中，根据患者血糖调整口服降糖药或胰岛素用量。对一过性甲减患者坚持定期随访，晚发甲减患者，给予甲状腺片治疗。

1.5 疗效评价标准 （1）Graves甲亢疗效评价标准[3]：①临床治愈：随访半年以上，患者甲亢症状和体征完全消失，血清总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）、FT3、FT4恢复正常；②好转：甲亢症状减轻，体征部分消失，血清TT3、TT4、FT3、FT4明显降低，但未降至正常水平；③无效：患者的症状和体征均无改善或反而加重；④复发：131I治疗达痊愈标准之后，再次出现甲亢症状和体征，血清甲状腺激素水平再次升高；⑤甲减：131I治疗后出现甲减症状和体征，血清甲状腺激素水平低于正常，TSH高于正常。（2）糖尿病疗效评价标准：①显效：患者糖尿病症状基本消失，降糖药用量较治疗前明显减少，且空腹血糖＜7.2mmol/L，餐后2小时血糖＜8.3mmol/L，24小时尿糖总量＜10.0g，或血糖、24小时尿糖总量较治疗前下降30%以上；②好转：患者糖尿病症状明显改善，降糖药用量较治疗前减少，且空腹血糖＜8.3mmol/L，餐后2小时血糖＜10.0mmol/L，24小时尿糖总量＜25.0g，或血糖、24小时尿糖总量较治疗前下降10%以上；③无效：治疗后症状无明显改善，降糖药用量无减少或增加、血糖及尿糖下降未达到上述标准。

2 结果

2.1 临床症状与体征 服用小剂量131I治疗后1～2个月，大部分患者原有症状明显缓解，表现为乏力、多汗、多饮、多尿、多食善饥症状减轻，体质量增加，大便次数减少，全身瘙痒症状明显减轻；3～6个月时，大部分患者上述症状消失，心率恢复正常，手颤、周期性瘫痪症状消失，双下肢浮肿消失，突眼症状减轻，甲状腺体积缩小，视物模糊症状有所减轻；糖尿病并发症未出现加重现象，部分病例有所减轻。

2.2 疗效判定 对30例小剂量131I并口服降糖药或注射胰岛素等药物治疗患者随访1年，Graves甲亢治愈24例，治愈率80.0%，其中糖尿病有效19例、好转5例、无效1例；在治愈的24例Graves甲亢患者中，口服131I 1个疗程治愈者8例，2个疗程治愈者13例，3个疗程治愈者3例。Graves甲亢好转4例，好转率13.3%，其中糖尿病有效1例，好转3例，无效1例。2例Graves甲亢131I治疗后出现一过性甲状腺功能减退症（甲减），发生率为6.7%，无无效病例。

2.3 不良反应 3例患者治疗后3d出现乏力、食欲差、恶心症状；1例患者服药后5d出现全身皮肤瘙痒；2例患者出现甲状腺肿胀反应；上述病例分别于治疗后2～4周症状逐渐缓解并最终消失。2例患者服131I第2个疗程后出现早发甲减，3～6个月后恢复正常。1例浸润性突眼加重，原因不明。未出现永久性甲减病例；治疗过程中所有病例未出现外周血白细胞、粒细胞、血小板减少、肝功能损害、甲亢危象、糖尿病酮症酸中毒等不良反应。

3 讨论

Graves甲亢合并2型糖尿病在临床上较为常见，二者可先后发病也可同时发病，文献报道甲亢在2型糖尿病患者女性和男性中的发病率分别是2.0%、1.1%[4]。其发病机制尚不明确，目前认为可能与以下因素有关：（1）甲状腺激素增多引起肠道葡萄糖吸收增加、肝糖原分解增多、糖原异生加快、外周组织葡萄糖利用减少而致血糖升高[5]，临床上餐后血糖升高更明显；（2）甲亢的高代谢状态使胰岛素分解加速，机体对胰岛素需求增加；（3）甲亢时儿茶酚胺等胰岛素拮抗激素分泌增多，胰岛素受体数目相对减少及胰岛素受体后缺陷等原因导致胰岛素抵抗，使部分糖耐量减低的患者发展为糖尿病；（4）甲亢性低钾血症可引起胰岛细胞变性，使胰岛素分泌不足；（5）二者可能有共同的遗传、免疫学基础，同时受病毒感染、化学毒性物质、饮食、精神等因素影响，造成免疫平衡破坏，产生重叠现象。

Graves甲亢和2型糖尿病均属于消耗性疾病，具有乏力、多汗、多食、消瘦等相似的临床表现，临床上易造成漏诊、误诊而延误病情；且二者相互影响，相互制约，Graves甲亢可加重糖尿病病情发展并影响其治疗效果及预后，同时研究表明甲亢合并糖尿病者抗甲状腺药物的剂量、维持时间比单纯甲亢者长1～2倍[6]，因此Graves甲亢合并2型糖尿病患者应及早治疗。

本组30例Graves甲亢合并2型糖尿病患者中，Graves甲亢先发者16例（53.3%），2型糖尿病先发者11例（36.7%），二者同时发病者3例（10%），与文献报道有一定差异[7-8]，可能与本组患者例数较少有关。

研究表明，小剂量131I治疗甲亢具有经济、有效、安全、简便等优点[9]。尤其适用于抗甲状腺药物疗效差或多次复发者；病程较长或中老年患者等。本研究重点观察了小剂量131I对Graves甲亢合并2型糖尿病患者的疗效观察。结果表明，本组30例患者经过治疗取得了较好的治疗效果。Graves甲亢治愈率达到80.0%，好转率13.3%，无无效病例；糖尿病有效率66.7%，好转率26.7%，无效病例2例，与大剂量131I治疗效果基本一致[10]。糖尿病无效病例1例为糖尿病合并视网膜病变Ⅳ期，2型糖尿病病史10年；1例为糖尿病合并周围神经病变，2型糖尿病病史15年，考虑治疗效果差与糖尿病病程长、并发症重有关。大部分患者治疗1个疗程时甲亢临床症状和体征明显缓解，血清FT3、FT4明显降低；糖尿病症状明显改善，降糖药用量较治疗前有所减少。2个疗程时70.0%的甲亢患者治愈，患者甲亢症状和体征完全消失，血清FT3、FT4恢复正常；56.7%糖尿病患者有效，糖尿病症状基本消失，降糖药用量较治疗前明显减少，且空腹血糖＜7.2mmol/L，餐后2小时血糖＜8.3mmol/L。结果表明患者糖尿病症状随着Graves病的治愈而好转。

本组5例患者既往使用抗甲状腺药物治疗3～4年，停药后甲亢复发，病情加重，同时血糖控制不理想，波动范围大，给予小剂量131I治疗2个疗程后Graves甲亢治愈，糖尿病好转，表明131I治疗是较好的药物治疗替代疗法。

本组1例患者131I治疗后浸润性突眼加重，考虑可能是甲状腺过氧化物酶抗体或甲状腺球蛋白抗体滴度高等自身免疫因素所致。2例患者治疗1个疗程后出现一过性甲减，3～6个月后甲状腺功能恢复正常，未出现永久性甲减患者。本研究采用的是小剂量131I给药（1.5～2.5 mci）分次疗法，这可能是甲减发生率低于一次足量给药（5～13 mci）疗法的主要原因。

综上所述，对于Graves甲亢合并2型糖尿病患者，积极采用小剂量131I治疗是一种安全有效的方法。

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Objective To evaluate the effects of small131I dose on the treatment of Graves’ disease with type 2 diabetes mellitus. Methods The study was performed for a total of 30 cases with Graves hyperthyroidism with type 2 diabetes mellitus. All of them were recruited from Outpatient of Thyroid Disease, Henan Province Center for Disease Prevention and Control from June 2011 to June 2012. The dosage of131I was varied from 1.5 to 2.5 mci based on the patient’s symptom and signs. Patients took131I one time per three months until being cured. Serum concentrations of thyroidstimulating hormone (TSH), free thyroxine (FT4), free triiodothyronine (FT3), fasting plasma glucose and postprandial 2 h plasma glucose were measured at baseline and after 3, 6, 9 and 12 months of follow-up. Results After one year’s follow-up, 24 cases of Graves’ disease were cured and the cure rate was 80.0%; 4 cases were improved and the improvement rate was 13.3%; The incidence rate of hypothyroidism was 6.7%; No invalid cases were found. 20 (66.7%) cases of type 2 diabetic patients were effictive; 8 (26.7%) cases were partially remitted. There weren’t any serious adverse reactions across the whole treatment process, such as thyroid crisis, neutropenia and diabetic ketoacidosis. Conclusion The small dosage of131I may well be considered as an effective and safe method for treating Graves’ disease with diabetes mellitus.

Small dosage;131I; Graves hyperthyroidism; Type 2 diabetes mellitus

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.32.003

河南 450016 河南省疾病预防控制中心 (朱琳 杨金 庄建安)