铁调素和类风湿性关节炎的关联研究进展

卫斐然,张育

(扬州大学临床医学院 风湿免疫科，江苏 扬州 225000)

铁调素(hepcidin)是一种由肝脏分泌、对人体铁代谢具有调节作用的激素。自2000年在人血清中被提纯以来，关于铁调素的研究越来越多[1]。类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种影响全身关节的自身免疫性疾病，在我国的发病率为0.32%～0.36%[2]，而在RA患者中慢性病贫血(anemia of chronic disease， ACD)的发病率为26.9%～77.9%[3]。ACD是临床上慢性感染、炎症及肿瘤等疾病伴有的常见综合征,其特征为介导免疫或炎症反应的细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素- 1及干扰素等)产生增多。研究认为，铁调素与ACD的关系十分紧密[4]，可能与RA、系统性红斑狼疮等一些自身免疫性疾病的病程有关。近年来，关于铁调素与RA相关性的研究报道较多，但关于铁调素是否可以作为RA的一个新的诊断指标仍存在争议。现就铁调素与铁代谢、ACD、RA的关系综述如下。

1 铁调素的调节机制

铁调素是一种富含半胱氨酸的小分子肽，其基因为单拷贝，在人类第19号染色体(19q13)的长臂上由3个外显子和两个内含子组成，人类具有的3种铁调素分子的编码序列全部存在于3号外显子上。铁调素前体蛋白含有84个氨基酸残基，在Gly24和Ser25之间存在1个切割位点，产生具有24个氨基酸残基的引导肽。目前研究表明，铁调素基因表达有3种多肽形式，分别为20、22和25个氨基酸残基组成，这3种多肽的相对分子质量为2 192、2 436和2 789[5- 6]。

自从2000年Krause等在人类血浆中提纯获取由肝脏表达而来的铁调素，铁调素已被证实具有调节人体铁代谢的功能，主要通过抑制肠道的铁吸收、减少单核巨噬细胞的铁释放而发挥作用。小肠是人体唯一能够吸收铁的部位，而铁的存储主部位是肝脏和网状内皮系统。铁调素作为铁代谢的一个信号分子，当人体铁量较多时铁调素分泌量增多，在血液中与转铁蛋白受体结合导致十二指肠隐窝细胞对铁的吸收能力增强，并且使巨噬细胞对铁的储存能力增加。隐窝细胞分化为肠上皮细胞，从而抑制肠上皮化生细胞中的转铁蛋白表达，最终导致小肠对铁吸收的降低。当人体处于贫血或者缺氧状态时铁调素的表达量会降低，使机体吸收铁的能力加强和储存铁的释放增多[7- 9]。

2 铁调素与ACD

在慢性感染、炎症及肿瘤性疾病所伴有的ACD患者中介导免疫或炎症反应的细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素- 1及干扰素等增多，并常表现为网状内皮系统铁异常增高，而骨髓铁降低，血清铁和总铁结合力降低，血清铁蛋白异常增高[10- 11]。

Fleming等发现铁调素表达增加导致的贫血与ACD 有着共同的特点，如循环铁下降、肠道吸收的铁减少、网状内皮系统的细胞内铁增加[12]。在Pigeon等的研究中对实验小鼠注入脂多糖，使其诱发炎症后对实验前后小鼠肝细胞中的铁调素 mRNA 水平进行测定，发现其升高了4.3倍[13]。表明炎症引起的肝脏铁调素mRNA水平上调，使得网状内皮细胞内铁的释放受到抑制，消化道对铁的吸收减少而导致贫血。

Nemeth等检测了患慢性感染或重症炎症的贫血患者和炎症较轻的患者尿液中的铁调素水平，结果发现重症炎症患者尿中铁调素增加了100倍，而炎症较轻的患者中尿铁调素仅少量增加。Nemeth等还探究IL- 6和铁调素的关系，通过对健康受试者注入IL- 6发现受试者的尿液中铁调素水平增加了7.5倍[14- 15]。上述研究表明，炎症作用于巨噬细胞，包括肝脏的Kupffer细胞，诱导产生IL- 6， IL- 6则可诱导肝脏铁调素 mRNA 的表达影响机体铁的代谢。铁调素为炎症、铁代谢和ACD之间提供了重要的分子联系。

3 铁调素与RA

RA是一种主要累及小关节的慢性自身免疫性疾病，主要表现为对称性的多关节的肿胀、疼痛、晨僵、体重减轻以及全身多系统的受累，病理表现以滑膜的过度增生和关节软骨的腐蚀破坏为主。与RA密切相关的细胞因子主要有单核细胞、成纤维细胞、T细胞和巨噬细胞分泌的TNF、IL- 1、IL- 6、MMPs、PDGF等。

在RA患者中，ACD发病率很高，为26.9%～77.9%。RA患者合并ACD的主要原因是由于血红蛋白(Hb)和骨髓血红细胞生成素(EPO)的产生受到抑制,铁调素被认为是其中重要的介导物质，在IL- 6的调节下导致铁代谢的改变，抑制Hb和EPO产生。

近年来，一些学者认为RA患者血清中铁调素含量可以作为RA患者病情的诊断指标之一。Abdel- Khalek等对60名RA患者和20名健康志愿者的血清进行研究，结果发现RA患者伴ACD组(RA+ACD)的血清中IL- 6和铁调素明显高于无ACD的RA患者组(RA)。而单纯的RA+ACD组血清IL- 6和铁调素含量比RA+ACD合并铁缺乏组(ID)明显提高很多。Abdel- Khalek进一步对RA患者血清铁调素浓度与其他参数进行多因素线性回归分析，发现RA患者血清铁调素浓度与平均患病时间、ESR、hsCRP、RF、DAS28、MHAQ、IL- 6呈正相关，与血清铁、TIBC、TNF-α之间差异无统计学意义。因此，Abdel- Khalek认为铁调素在RA患者伴有ACD、ACD合并铁缺乏中起到重要作用。由于铁调素与RA活动性正相关，铁调素是RA患者伴有ACD的关键引物，可以作为RA活动性的一个诊断指标[16]。

土耳其学者Demirag等也得出同样的结论，认为血清铁调素浓度与RA患者伴有ACD和病情活动度密切相关。在他的实验中，设计了单纯铁缺乏性贫血(IDA)的对照组，结果血清铁调素浓度在RA+ACD组最高，在健康人群(HA)中最低。并且血清铁调素浓度在RA+ACD组和单纯IDA组、RA+ACD组和HA组之间的差异具有统计学意义。但是，在Demirag等的研究结果中，RA+ADC组和单纯RA组、单纯RA+ACD组和RA+ACD合并IDA亚组之间差异没有统计学意义，而血清铁调素浓度和RA活动性呈正相关[17]。Van Santen等通过研究RA患者铁调素的基因表达水平的差异，认为血清铁调素水平与RA的活动性有关[18]。

然而，法国学者Sellam等提出了不同的观点，认为血清铁调素浓度不能作为RA病情活动性的诊断指标。在其前期的研究中存在着一些缺陷，比如样本量较小，或是在检测铁调素时用Pro- hepcidin作为替代。但在Sellam等另一项研究中对632例RA患者合并ACD组(RA+ACD)和159例RA无合并ACD组(RA)进行对比，未发现两组间血清铁调素浓度存在差异，Hb量和铁调素浓度之间也没有相关性。Sellam等认为，铁调素与RA活动性的关系是依赖于其他炎症指标，将其作为RA的一个独立诊断指标为时尚早[19]。

4 小 结

铁调素是否可以作为RA的一个新的诊断指标，目前学术界仍然存在不同观点。铁调素是机体调节铁代谢的重要激素，对ACD起到重要调节作用。RA患者之中ACD的患病率较高，因此，研究铁调素和RA患者之间的联系具有理论和实际价值。综合目前的文献资料，在进一步探讨铁调素在RA患者伴有ACD的作用机制中应注意研究的同质性，病例对照研究的设计要求采用国际上统一的RA、RA伴有ACD的诊断标准，明确病例组、对照组的纳入标准、排除标准；设置多重对照，同时扩大对照组的样本量。包含健康人群对照、单纯性贫血对照组，对照组的样本数量不小于病例组；统一检测指标和检测方法。在检测铁调素水平时不能用Pro- hepcidin作为替代；多种细胞因子、患者的人口学特征、RA病程等可能对研究结果产生影响，应采用多因素分析。

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