去肾脏交感神经治疗的临床研究进展

黄嘉，马根山

(东南大学附属中大医院，江苏 南京 210009)

1947年Peet等报道了利用全交感神经切除术来治疗严重高血压，1955年Smithwich等通过对1 506例急进性高血压患者行内脏交感神经切除术治疗，术后约半数患者血压控制理想，且死亡率明显降低，证明了该治疗方法的有效性，但由于多种副作用和并发症的存在以及药物治疗高血压取得的长足进展，这一技术逐渐被人们所遗忘。直到2009年，Krum等首次报道肾脏交感神经射频消融术(renal sympathetic denervation，RSD)治疗顽固性高血压安全有效，顽固性高血压的非药物治疗重新成为研究热点[1]。4年来随着研究的进展，人们发现选择性RSD通过去肾交感神经不仅能够有效治疗顽固性高血压，并且表现出逆转左心室肥厚、改善心功能、控制心律失常、改善胰岛素抵抗、降低蛋白尿等临床效应，同时未发现明显的严重并发症。作者将去肾脏交感神经治疗的研究进展综述如下。

1 肾交感神经解剖及病理生理作用

肾脏交感神经主要呈网络状分布在肾动脉外膜及其周围，Atherton等[1]报道在肾动脉管腔内壁外的2.0 mm范围内交感神经占总数的90.5%，即大多数神经分布在射频能量可达的范围之内，这是RSD实现去肾交感神经的解剖基础。

交感神经在肾脏自主神经支配中占主导地位，传入神经纤维源于广泛分布在肾脏内的化学感受器和机械感受器。当各种刺激引起肾脏化学、机械感受器兴奋时，肾传入神经传递冲动沿背根(T8- L2)进入脊髓后向脑干及下丘脑等多个部位投射，对全身交感神经兴奋性进行调节，并影响受交感神经支配的器官如心肌和周围血管。经中枢发出的传出神经，经交感神经干的胸、腰段发出节前神经元轴突到达椎前和椎旁交感神经节。随后传出纤维进入肾脏，主要分布在肾小球入、出球小动脉，近端、远端肾小管，髓袢升支粗段以及球旁器。肾交感神经激活时增加去甲肾上腺素(NE)释放，NE作用于肾血管平滑肌上的α- 1a受体减少肾血流量，作用于肾小管基底膜α- 1b受体增加肾小管对钠的重吸收和抗利尿作用，作用在入球小动脉旁颗粒细胞上β1肾上腺素能受体促进肾素的分泌，从而在肾血流、肾小管对水钠重吸收、肾素释放等过程中发挥重要的调节作用[2]。肾交感神经通过以上机制可增加循环容量、提高外周血管阻力、激活肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS)，影响心脏收缩、心率和心律，激活心血管系统重构等机制，最终导致高血压、心衰、心律失常等心血管并发症，同时交感过度激活还可导致胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停和利尿剂抵抗[3]等疾病。包括肾交感神经在内的外周交感神经系统与中枢交感神经系统之间，以及各外周交感神经系统之间交互作用形成恶性循环，这是去肾交感神经治疗作用的病理生理学基础。

2 RSD治疗高血压

肾脏交感神经系统激活在原发性高血压的起病及长期维持中起着重要的作用[4]，而RSD术后患者双侧肾脏甚至整个机体的肾上腺素(E)分泌和肌肉交感神经活性均显著降低，提示RSD通过降低交感神经活性发挥降压作用。

Symplicity HTN- 1试验首次评价RSD在人类中的可行性、安全性和有效性[1]。该试验共选取了50例顽固性高血压患者，其中5例由于不符合入选标准未行RSD作为对照组(药物治疗)，45例患者作为治疗组(RSD+药物治疗)，随访12个月治疗组与基础及对照组比较血压明显降低，而5例对照组血压无明显变化。随后该研究进一步扩大样本量至153例，并有18例完成≥2年的随访，结果提示RSD的降压疗效可以持续至术后2年[5]。

Symplicity HTN- 2研究进一步验证了RSD的有效性及安全性。研究纳入106例顽固性高血压病患者，52例分入实验组，54例分入对照组[6]。随访6 个月后治疗组血压下降32/12，对照组血压升高1/0，两组间平均血压差为33/11mmHg(P<0.0001)。实验组和对照组中收缩压降低至少10mmHg 的患者比例分别为84% 和35%。实验组36个月随访时血压平均下降33/19mmHg，3年后全部患者收缩压降低大于10mmHg。24h动态血压监测结果显示，实验组的血压下降11/7mmHg，而对照组血压下降3/1mmHg，组间家庭自测血压差值为22/12mmHg(P<0.0001)。

Symplicity HTN- 2扩展试验[7]证实RSD不仅能够降低平静时血压，而且在不影响心脏变时功能的情况下可降低顽固性高血压患者运动状态及运动恢复状态时的血压水平，并降低静息心率、改善心率储备。46例顽固性高血压患者中37例行RSD作为治疗组、9例设为对照组。基线时及随访3个月后行心肺运动试验，治疗组静息状态血压和最大运动状态血压与基线水平相比分别降低，最大运动功率升高，运动试验后2min时血压显著下降，静息心率下降，但运动时最大心率及心率增快无明显改变，心率储备显著提高，而对照组各指标均无明显变化。

3 RSD治疗高血压伴左心室肥厚和左心功能不全

心肌重构是心衰发生发展的重要环节，主要表现为心肌肥厚、心肌细胞凋亡和心肌纤维化。在初始的心肌损伤以后，RAAS和交感神经系统兴奋性增高，促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，进一步激活神经内分泌和细胞因子等，再促使心肌重构形成恶性循环。相反降低交感神经及RAAS活性可以逆转心肌纤维化[8]，从而抑制心肌重构进展。Brandt等[9]首次证实RSD降压同时，还降低患者左心室重量、逆转左心室肥厚、改善收缩及舒张功能。该研究随访6个月发现，RSD逆转左心室肥厚，实验组室间隔厚度持续下降、左心室重量指数持续下降，而对照组表现出左心室重量指数上升；RSD提高左心室收缩功能，实验组左心室收缩期末容积(LVESV)显著降低，相反对照组未见到明显LVESV降低及左心室射血分数(LVEF)提升；RSD改善左心室舒张功能，实验组代表左心室充盈压的二尖瓣血流速度与瓣环松弛速度之比(二尖瓣侧E/E’比值)明显降低，等容收缩期显著缩短，而对照组二尖瓣侧E/E’比值及等容收缩期时间无显著变化。同时该研究还观察到基线时左心房内径>44mm的患者，治疗组为55%、对照组为45%，术后第6个月治疗组下降为35%，对照组为46%。更为重要的是，该研究发现RSD对左心室肥厚和舒张功能的改善存在独立于血压变化以外的机制，即与RSD降低交感神经及RAAS活性直接相关。在实验组6例RSD无反应(收缩压下降<10mmHg)的患者中，5例左心室重量指数明显下降，4例E/E’比值明显降低。

4 RSD治疗顽固性高血压伴心律失常

高血压是房颤的独立危险因素[10- 11]，降低交感神经和RAAS活性对房颤发生、发展有积极影响[12- 14]。Pokushalov等[15]观察了RSD联合肺静脉隔离(PVI)对房颤伴顽固性高血压患者的影响，术后随访12个月发现治疗组收缩压和舒张压明显下降(P<0.001)，而对照组血压下降不明显；治疗组房颤控制率69%较对照组29%明显增高(P=0.033)。该研究表明，RSD在有效降低顽固性高血压合并房颤病史患者的血压的同时可提高房颤控制率。但是Pokushalov的研究仅局限在伴顽固高血压的房颤患者，然而临床中大多数房颤患者没有顽固性高血压。那么RSD是否能对血压正常的房颤患者产生积极影响？RSD是否能通过降低交感神经及RAAS活性来控制房颤发作？或许正在进行中的H- FIB研究[15]可以给我们一个满意的答案。

交感神经激活是产生室性心律失常的重要因素[16]。Ukena等[17]首次报道了RSD可以在不影响患者血压情况下，控制因植入ICD、CRT- D后产生室性电风暴的两例个案。第1例为非梗阻型肥厚性心肌病患者，左心室LVEF 0.4，因电风暴造成心源性休克入院。6个月前患者行电生理检查发现多源性室速并行射频消融治疗，但仍遗留部分室速病灶无法消融，患者同时使用比索络尔、胺碘酮、美西津、利多卡因才能维持窦性心律。行RSD后，患者因室速造成ICD放电频次较术前明显减少并呈逐渐下降趋势，且手术4周后患者未再发作室性心律失常。另1例患者为扩张性心肌病，LVEF 0.28，因突发晕厥入院，两个月前植入CRT- D，CRT- D程控发现晕厥原因为一次多型性室速。入院后排除继发性因素，在持续静脉使用胺碘酮、补镁治疗后患者仍频繁发作需ICD除颤的多形性室速、室颤，遂行RSD治疗。除术后24h内出现室速、室颤发作，随访6个月患者无室速、室颤事件发生。Papademetriou等在ACC2013上报道的一项正在进行中的研究显示了类似的结果，该研究显示RSD具有独立于其降压作用外的控制室性、室上性心率失常作用。

5 RSD治疗高血压伴胰岛素抵抗

胰岛素抵抗与交感神经激活之间存在正反馈调节，高胰岛素血症可激活交感神经的活性，而交感神经的过度激活加重胰岛素抵抗。虽然目前RSD改善胰岛素抵抗的具体机制存在争议，但RSD在明显降低血压的同时可显著改善糖代谢及胰岛素敏感性的事实已经不可否认[18]。Mahfoud等[18]研究发现，RSD发挥显著降压作用的同时，3个月后RSD组空腹血糖、胰岛素、C- 肽水平、稳态模型胰岛素抵抗指数(空腹血糖*空腹胰岛素/405，代表胰岛素敏感性)及OGTT 2h后血糖均值明显降低，而对照组未见到显著血压及各代谢指标改变。该研究还进一步证实，空腹血糖及胰岛素水平的降低与诊室血压或舒张压降低无关。Witkowski等[19- 20]多项研究验证了Mahfoud的结论，Schlaich还发现RSD降压、改善胰岛素抵抗作用可作为治疗多囊卵巢综合征的一种手段。

6 RSD治疗高血压伴睡眠呼吸暂停综合征(SAS)

70%以上的顽固性高血压患者同时伴有SAS[21]，同时SAS造成人体交感神经系统过度激活[22]，是心血管事件发生的独立危险因素[23]。Witkowski等[19]对10例伴SAS顽固性高血压患者行RSD，发现术后血压、血糖指标均显著下降，且术后6个月时呼吸紊乱指数(AHI)有显著下降倾向，Epworth嗜睡量表评分显著降低。但该研究的结论有很多值得质疑之处：首先RSD治疗SAS的机制尚不清楚，Witkowski认为顽固性高血压患者由于交感神经激活造成水钠潴留，在夜间存在过多体液夜间头侧转移现象[24]，同时交感神经系统激活会增加毛细血管静脉压，最终引起咽喉部组织肿胀诱发阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)，但是这一机制仅能够解释OSAS，而该研究纳入的2例患者同时合并中枢性SAS。其次，该研究中部分病例在RSD前开始使用持续气道正压通气或螺内酯治疗，其观察到的AHI降低不能排除与上述因素相关。

7 RSD对慢性肾脏疾病的影响

慢性肾脏疾病引起的交感神经过度兴奋[25]除导致高血压、心肌肥大、冠心病等并发症外，还可造成肾病进展[26]。Mahfoud等[27]研究纳入100例肾小球滤过率(GFR)≥45ml·min-1·1.73m-2的顽固性高血压患者，RSD术后随访6个月发现：肾脏血流动力学改善明显，肾叶间动脉阻力指数(RRI)明显降低；尿蛋白排泄显著减少，微量和大量蛋白尿患者例数明显减少；但代表肾功能的胱抑素C、GFR尿蛋白/尿肌酐的平均值无显著改变。另外该研究还发现：术后6个月RRI降低与收缩压降低无相关性，同时术后收缩压降低与术前RRI值无关，即RRI在术前预测RSD获益方面无价值，相反RSD降压作用与术前收缩压相关，收缩压>175mmHg患者术后血压下降幅度最大。另外，对Symplicity HTN- 1研究患者肾功能动态变化的随访证明RSD对患者的长远肾功能有益。

8 RSD目前的不足

首先RSD的有效性仍存在疑问。第一，在目前关于RSD的研究中，许多发现了RSD患者血压无改善现象，例如这一现象在Symplicity HTN- 1，2研究中所占比例分别为13%和16%。目前猜想其中一个可能原因是去神经化的不完全，其次为部分肾脏交感神经张力正常的高血压患者中，肾脏交感神经不参与高血压的产生及维持。就目前证据来看术前收缩压及患者对交感神经阻滞药物反应可以预测RSD的效果。另外，RSD研究中动态血压监测的血压下降结果不如门诊随访测量的结果明显，结合目前研究中均无假手术设盲处理，故不能排除白大衣高血压及安慰剂效应对研究的干扰。再者，目前研究的样本量仍较少，特别是讨论RSD降压外治疗作用的研究许多还停留在个案分析的水平，仍有待大规模临床研究的验证。最后，RSD降低血压的主要原理为损伤肾脏交感传出、传入神经纤维，但肾脏传出神经不同于传入神经是可以再生的，而传出神经再生及其对血压的影响仍不明确，所以RSD的长期有效性及其对心血管不良事件、死亡率等临床硬终点的影响仍有赖于更长时间的随访。正在进行中的Symplicity HTN- 3研究较前有几点改进：(1) 将入选530名患者，数量超过之前的任何研究；(2) 将针对对照组行假手术，可有效避免安慰剂效应；(3) 所有病人将行24h动态血压监测。该研究的结果预计将于未来公布，届时许多疑惑将被解开[28]。

其次RSD的安全性仍有待进一步探索。目前我们所关心的RSD副作用主要包括两个方面，第一个是介入手术相关一般副作用：穿刺处血肿、动静脉瘘、动脉瘤、动脉夹层、动脉穿孔等，目前研究来看，RSD的这些副作用与其他介入手术无明显差异；另外就是肾动脉相关并发症如：肾动脉夹层、穿孔、狭窄、闭塞、痉挛等，动物实验中已经发现试验猪的肾动脉内膜、中膜及外膜有10%～25%成纤维化，人体实验中也出现了血压再次升高、肾动脉狭窄个案的报道[29]。同时，RSD降低全身交感神经、RAAS活性，对全身其他脏器如神经系统、呼吸系统、消化系统及机体应激能力的长远影响也应在未来的研究中予以完善。

最后是目前研究对RSD的应用范围控制较窄(多借鉴Symplicity HTN- 1，2研究的纳入、排除标准)。比如：研究仅纳入了收缩血压超过>160mmHg顽固性原发性高血压患者，并且排除肾动脉解剖变异及GFR<45ml·min-1·1.73m-2的患者，然而现实是交感神经系统激活在高血压病发病早期阶段起着主要作用，部分继发性高血压中也存在着交感神经系统激活现象，严重高血压患者多合并肾功能损害，肾动脉解剖变异并不少见，所以有必要在更广阔的人群中开展RSD的研究。目前已经有了一些成功的小样本的尝试，如首例接受RSD的透析患者，1个月内血压由(180±15)/(105±11)mmHg降至(155±14)/(90±10)mmHg，并且未见明显并发症[30]。

9 展 望

目前研究证实RSD可通过抑制交感神经及RAAS过度激活治疗与之相关的一系列疾病，但对于其治疗机制尚未得到诠释，因而许多临床现象尚不能被解释。同时在临床研究方面仍有很多未触及的区域，比如：RSD对周围血管疾病以及不伴有高血压的交感神经系统激活相关疾病的治疗作用，临床上没有适当的方法明确去肾交感神经成功。另外，目前所使用的去肾交感神经射频消融术为有创手段，而无创的体外高频超声去肾脏交感神经技术已经在动物实验中获得成功[31]，这些新手段、新技术的出现必将为去肾脏交感神经治疗带来更大的发展。

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