恶性胆道梗阻治疗现状及进展

吴穹，朱海东，郭金和，滕皋军

(东南大学附属中大医院 介入科,江苏 南京 210009)

恶性胆道梗阻是由恶性肿瘤直接/间接导致胆道梗阻所引起的以高胆红素血症、组织和体液黄染、胆管扩张等为主要临床表现的一类疾病。本病病因复杂，常见有胆管细胞癌、胆囊癌、胰腺癌、十二指肠乳头癌、累及胆道系统的肝细胞癌和各种转移性肿瘤等[1]。以胆管细胞癌为例，近年来除少数国家[2]发病率呈下降趋势外，大部分国家发病率、死亡率均呈递增趋势[3- 4]。本病发病多隐匿，临床症状常不典型，待患者出现临床症状而就诊时肿瘤往往已进展至中晚期，预后极差。目前恶性胆道梗阻的治疗手段有限，外科根治性或扩大切除是唯一可治愈的治疗方式，但大多数患者发现时已是晚期，瘤体大、位置复杂、肿瘤浸润，手术处理较复杂，常无法完全解决病变，丧失手术根治切除机会，肿瘤整体手术切除率仍较低[5- 6]，甚至有时连姑息性胆肠吻合手术亦无法进行。且即使手术，术后发生肝功能衰竭及肿瘤复发的几率仍较大，远期效果不理想，3年生存率为18%～52%，5年生存率为5%～31%[1,5- 6]。本文作者就恶性胆道梗阻目前的主要治疗进展进行综述。

1 手术治疗

目前主要包括根治性肿瘤切除、肝移植、姑息性肿瘤切除及胆道姑息引流手术等，其中根治性切除治疗(含肝移植)是延长患者长期生存的首选治疗手段。术前要全面客观评估患者病情、手术耐受性、手术风险、术后并发症、预计疗效、可能获益，制定最佳手术方案。对侵入性肿瘤，更要严格明确术前有无转移及手术能否完全切除边缘癌细胞的可能性等[7]。单纯肝移植可完整切除肝内肿瘤，适合肝内肿瘤引起的恶性胆道梗阻患者，尤其是肿瘤局限于肝内尚未侵及肝门、肝周脉管或者远处转移者。对肿瘤不可切除患者行姑息手术引流胆汁适用于行手术探查、不耐受反复内镜或经皮穿刺支架更换以及预期手术效果较好的患者[8]，但其疗效较非手术方法无明显优势，且增加了并发症发生率和死亡率[9]。术前行经皮穿刺胆道引流术可能会增加围手术期感染等并发症发生风险[10- 11]，因而术前是否需要常规进行尚存争议。

手术时机、方式、肿瘤组织学分化程度、切缘有无癌细胞、淋巴结及周围器官组织浸润、患者一般情况、协同治疗等都影响到患者预后[12]。一般认为，在保证肿瘤完整切除的基础上尽可能多地切除肿瘤原发灶能够提高根治性切除率，并显著延长患者生存时间[13]，胆管癌早期切除患者术后5年总生存率可达20%～50%[14]，并主张术中切除组织行冰冻切片，以保证切缘无癌细胞[15]。但过多切除周围组织及术后常规性行淋巴结清扫，可影响正常胆道解剖结构、病理生理及机体局部内环境[16]。Shimada等[17]报道对恶性胆道梗阻患者常规进行淋巴结清扫，较未清扫患者术后生存率和复发率无显著差异。目前临床尚难以在手术前明确肿瘤有无远处转移，肿瘤切除术后复发率仍较高。Meyer等[18]报道胆管癌行肝移植术后5年生存率仅为28%，复发率达51%，84%的复发患者在2年内检测出来，47%复发在移植的肝，30%在肺。此外，胆道手术复杂程度、治疗成本、对医疗设备和人员的高要求、肝移植供体所牵涉到的管理和伦理等多方面原因均可能影响到患者预后。

2 辅助治疗

2.1 化学治疗

化学治疗和(或)姑息性胆道减压可以提高患者的生活质量[19- 20]，但未必能延长患者生存时间。Anderson等[21]证实5- 氟尿嘧啶和丝裂霉素C在胆管癌根治性切除Ⅲ期试验中不能延长患者生存期。Cassier等[22]进行的回顾性研究显示，吉西他滨比氟尿嘧啶治疗胆管癌更有效。除吉西他滨联合铂类这一化疗方案已经随机对照临床试验证实可以提高进展期胆系肿瘤患者无进展生存期和总生存期外[23- 24]，仍缺乏其他能被广泛认同的系统性化疗(新辅助、辅助和姑息化疗)方案[25]。介入插管行肿瘤供血动脉灌注化疗虽可以迅速提高肿瘤微环境的局部化疗药物浓度，对肿瘤病灶起到缓解效果，同时减少全身正常组织和器官的药物含量及毒副反应[11]，但受到黄疸水平的限制[26]。

2.2 放射治疗

Todoroki等[27]研究表明，辅助性放射治疗可能对切缘癌细胞阳性的胆管癌患者有益处，对行R1切除的胆管癌患者行辅助放疗(术中和体外)，可使得患者的5年生存率由14%提高至34%。但在胆管癌行R0切除术后行体外照射无明显效果，一般不主张对手术患者进行标准放疗(包括外照射、短距离放疗或术中放疗)。针对导致胆道梗阻的恶性肿瘤行姑息性外照射治疗，其较大的照射野常覆盖邻近正常器官组织，引起放射性损伤[28]。Kopek等[29]研究表明：利用直线加速器立体定向实体放射治疗无法手术切除的胆管细胞癌，较传统的分割放化疗(伴/不伴近距离放射治疗)患者的平均无进展生存期长6.7个月，总平均生存期长10.6个月；但发现22%(6/27)患者出现严重十二指肠/幽门溃疡，11%(3/27)患者出现十二指肠狭窄等毒性反应，表明胆道周围脏器对外放疗敏感、耐受性差。

近距离照射技术，在确保病灶受到足够的有效照射剂量的同时减轻对周围组织的放射损伤[30]，主要有管腔内照射和放射性粒子植入等方法。经胆道支架置入后的胆汁引流通道，用放射性同位素192Ir或125I粒子源对病灶行近距离照射治疗胆管细胞癌，患者胆道梗阻症状得到显著缓解、生存时间延长，未发现病灶周围脏器的放射性损伤，显示了较好的安全性[31- 33]，取得了与姑息性外科手术类似的效果。但反复经胆汁引流通道对病灶进行后装机治疗增加了术后胆道感染的几率，且受病灶位置、形态等影响，放射性同位素粒子常无法均匀分布于病灶。

2.3 同步放化疗

单纯性放化疗可较单纯放疗或者化疗提高疗效、延长患者生存率、提高生活质量[34],而对于手术同步进行辅助放化疗有望改善临床预后。研究表明，肝移植联合高剂量的放化疗治疗早期胆管癌效果较好[35]，胆管癌移植新辅助放化疗的患者无病生存率为45%(中位随访7.5年)[36]，但同步进行时可能加重对患者的损伤，最终能否给患者带来生存获益尚难定论。

3 姑息性治疗

很多恶性胆道梗阻患者明确诊断时已经不能手术，而只能进行姑息治疗。常用包括胆肠内引流术、经皮肝穿刺胆道引流术、胆道支架植入术等，其主要目的是减轻黄疸症状、提高患者生活质量、延长生存期以及预防发生胆汁淤积性肝功能衰竭。前期的一些Ⅱ期临床研究提示，对于出现严重非肿瘤相关疾病的患者应该避免化疗，尽量采用支持治疗、胆汁引流等以延长患者生存和改善其生活质量[25]。

3.1 胆道引流/支架置入

胆道引流减压可以迅速缓解患者黄疽、疼痛、瘙痒等症状，防治胆管炎和胆汁淤积性肝功能衰竭，有望减少引起患者死亡的其他因素的发生和发展，理想的姑息性胆道减压应该是有效的，并且远期疗效也是值得肯定的。目前，经Ⅲ期随机对照临床试验证实的有效化疗方案[23- 24]都是以充分行胆道引流为前提的。

内镜下逆行胆管引流/支架置入或经皮穿刺胆道引流/支架置入是主要的方法[37- 38]，前者常用，而后者则常针对晚期完全梗阻肿瘤患者，或当内镜引流失败或无法实施时才使用。最近的Meta分析[39]指出，内镜支架置入优于手术植入或经皮肝穿刺非自扩支架的植入。覆膜金属支架植入与裸支架植入生存率和并发症无显著差异，然而覆膜金属支架容易移位，裸支架边缘肿瘤复发率高[40]。

单纯支架置入只能解除胆道机械性梗阻而无抗肿瘤作用，支架联合放、化疗有望进一步提高疗效。Song等[41]研发了一种紫杉醇药物涂层胆道支架，但较常规覆膜胆道金属支架治疗末端胆道梗阻时，在支架术后通畅率及患者生存期方面并未显示出显著统计学差异。Jang等[42]的紫杉醇覆膜支架临床应用研究只是显示出其安全性，同样未能在术后通畅率及患者生存期方面较金属覆膜支架显示出优势。有研究表明胆道支架置入联合外照射治疗可延长支架术后通畅时间(9.8个月)[43]，胆道支架置入后进行192Ir近距离照射和外照射可以延长患者平均生存时间(388d)[44- 45]。国内有研究者在胆道支架上覆盖涂有放射性核素颗粒的覆膜，或在支架捆绑/压迫装载125I粒子条的塑料管，联合行放射性核素内照射治疗[46]，临床应用安全。Teng等研发分体套叠式胆道内照射支架，通过单中心、随机对照临床试验证明该支架安全有效，可延长腺癌所致的无法手术切除恶性胆道梗阻患者生存期，未增加相关并发症，有望延长支架的长期通畅率[47]。

3.2 光动力治疗

光动力治疗可使经静脉注射的光敏药物优先聚集于肿瘤细胞中，通过特定波长的光敏剂选择性地在肿瘤组织内进行光生化反应，肿瘤破坏产物干扰微血管系统、细胞膜的降解以及溶酶体介导产生的氧自由基，从而杀死肿瘤细胞。主要适用于不可切除的肝内胆管癌[48]，而对于腔外压迫或浸润性恶性胆道梗阻则难以保证疗效。研究表明，光动力治疗不可切除的胆管癌安全有效[49]，可延长患者中位生存时间[50]；光动力治疗与胆道内支架植入术相结合治疗胆管癌疗效与不完全手术切除(R1或R2切除)相似，但较单独支架植入治疗延长患者生存期[51]，但光动力治疗后胆管炎发生率高达27.5%[50]。

3.3 基因治疗

随着对导致恶性胆道梗阻的肿瘤分子机制认识的不断深入，人们利用转基因技术将某种特定的目的基因(cDNA)转移至体内，使其在体内表达基因产物并发挥生物学活性，以纠正或改善某种基因异常，从而治疗疾患。目前对常见的引起胆道梗阻的恶性肿瘤的发生发展机制已经有了大量的研究[52- 55]，但由于引起恶性胆道梗阻的肿瘤多样，肿瘤发生发展牵涉到不同信号通路间交互作用，目前尚未有确切疗效的基因治疗药物，除极少数涉及肿瘤细胞异种移植到动物体内进行的体内试验，很多研究性治疗目前仍限于体外试验。

综上所述，恶性胆道梗阻病因复杂，目前缺乏有效的治疗手段，预后欠佳。提高临床疗效的重点在于预防和对高危人群实施监测，对疾病实现早诊断、早发现和早治疗，争取行根治性手术。根治性手术联合其他辅助治疗有望提高患者的长期生存时间。对于姑息性治疗，在解除胆道梗阻症状、改善患者一般状况的基础上联合行抗肿瘤治疗有望进一步改善患者预后。在现有支架基础上研发药物涂层支架，或者在支架上携带放射性粒子或者同步植入放射性粒子有望达到这一目标，加强对肿瘤机制研究和临床治疗方法的改进和创新同样可使患者获益。在基因和分子水平对肿瘤的发生、发展进行研究，探索其发生机制有望从根本上控制肿瘤，但道路较长。从高级别的循证医学角度进行多中心随机对照研究，可以更好地验证和探索有效的临床治疗方案。

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