晚发性维生素K缺乏致颅内出血患儿的临床特征分析

王丽杰，孙莹，颜卫源

（中国医科大学附属盛京医院儿科重症监护病房，沈阳110004）

晚发性维生素K缺乏致颅内出血患儿的临床特征分析

王丽杰，孙莹，颜卫源

（中国医科大学附属盛京医院儿科重症监护病房，沈阳110004）

ClinicalCharacteristicsof Children with Late Vitamin KDeficiency Induced IntracranialHemorrhage

回顾性分析94例晚发性维生素K缺乏致颅内出血患儿的临床资料。结果发现，此病患儿占同期住院患儿1.7%（94/5 492）。其中男66例（70.21%），女28例（29.79%）。平均中位年龄45.30 d。居住在城市19例（20.21%），村镇75例（79.79%）。退院40例（42.56%），好转32例（34.04%），治愈15例（15.96%）。92例（97.87%）母乳喂养。主诉包括：抽搐（59例，62.77%），呕吐（42例，44.68%），剧烈哭闹、烦躁（28例，29.79%），反应差（5例，5.32%）。未注射维生素K的患儿凝血酶原时间（PT）平均值55.90 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）平均值106.12 s，其中18例（19.15%）显示测不出。86例（91.49%）诊断失血性贫血。因此认为，3个月内母乳喂养婴儿突发贫血伴神经系统症状，要高度怀疑晚发性维生素K缺乏致颅内出血，及时通过病史及凝血功能、头部影像学进一步确诊。出生3个月内系统补充维生素K1可有效预防此病发生。

晚发性维生素K缺乏；颅内出血；婴儿临床特征；预防

婴儿晚发性维生素K缺乏出血症（late vitamin K deficiency bleeding，LVKDB）是指2～12周母乳喂养的婴儿，由于严重缺乏维生素K引起的出血综合征［1］，也有定义为生后8 d～6月［2］，一般3～8周发病率较高。LVKDB约有50%发生颅内出血［3-5］，据欧洲和亚洲报道，颅内出血的发病率为（4.4～7.2）/10万［6，7］，2011年荷兰报道［8］发病率为（0.5～3.3）/10万。我国目前无大规模临床研究。婴儿晚发性维生素K缺乏致颅内出血发病突然，进展迅速，神经系统致残率高［9］，给社会和家庭带来巨大痛苦。本文总结我院收入我科室94例晚发性维生素K缺乏致颅内出血患儿的临床资料，总结该疾病特点，为系统预防、减少发病、早期诊断、减少致残率提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月1日至2013年12月31日收入我院儿科重症监护病房确诊晚发性维生素K缺乏致颅内出血的患儿94例。参考松坂哲应提出的诊断标准［10］：（1）母乳喂养儿；（2）生后2周至3个月突然发病；（3）急性或亚急性颅内出血（腰椎及硬膜下穿刺、脑扫描）；（4）呕血、便血、皮下出血、注射部位出血不止；（5）给予维生素K后出血倾向及贫血表现得以改善；（6）给予维生素K、新鲜血后不能查明颅内出血的原因。

1.2 方法及指标

回顾性分析所有患儿的临床资料，包括：性别、年龄、城区分布、入院时间分布、平均住院时间、转归、出生史、喂养史、用药史、腹泻史、血便史、针眼出血不止病史、黄疸病史、主诉特点、入出院诊断符合率、实验室检查（所有患儿入院时立即静脉采血检测血常规、肝功能、凝血功能、CRP、巨细胞病毒及影像学检查。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0数据分析软件，组间比较采用非配对t检验（Levene′s test），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征

94例患儿中2009年23例，2010年18例，2011年19例，2012年18例，2013年16例。占同期住院患儿1.7%（94/ 5 492）。男66例（70.21%），女28例（29.79%）。平均住院时间9.03 d，其中2009年12.17 d，2010年9.33 d，2011年8.58 d，2012年8.17 d，2013年6.88 d。平均中位年龄45.30 d。1例患儿其哥哥出生后1个月因颅内出血死亡，其余93例均无出血性疾病家族史及外伤史。所有患儿出生时均无注射维生素K病史。入院、出院诊断符合率为78.72%。所有患儿临床特征见表1。

2.2 实验室检查结果

2.2.1 巨细胞病毒检测结果：本研究共60例做了尿巨细胞病毒DNA检测，其中16例（26.67%）≥1×104（正常值＜1.0× 103），1例（1.67%）≥1×105；67例检测了血巨细胞病毒IgM抗体，17例（25.37%）阳性。

2.2.2 凝血功能结果：外院已经注射维生素K的患儿的凝血功能化验大多正常，不能用于对疾病的诊断。不同年份外院已注射维生素K的情况及占当年诊断患儿的比率：2009年5例（21.74%），2010年7例（38.89%），2011年11例（57.90%），2012年10例（55.56%），2013年11例（68.75%）。其余未注射维生素K的患儿入院后立即检测DIC指标，凝血酶原时间（prothrombin time，PT，正常值10.5～13.5 s）＞99 s，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT，正常值21～37 s）＞180 s机器自动显示测不出。DIC检测明显异常显示测不出的患儿：2009年8例（34.78%），2010年3例（16.67%），2011年4例（21.05%），2012年2例（11.11%），2013年1例（6.25%）。因此这部分患儿按最高值计算。PT平均值55.90 s，APTT平均值106.12 s。出血时间均正常。所有患儿做DIC检测后给予维生素K1（3 mg）静脉注射后再次做DIC检查，均恢复正常。

表1 晚发性维生素K缺乏致颅内出血患儿临床特征

2.2.3 肝功能结果：谷丙转氨酶（ALT）正常值11.0～66.0 U/L），谷草转氨酶（AST）正常值15.0～40.0 U/L。血CMV-IgM阳性与血CMV-IgM阴性患者的ALT和AST比较无统计学差异（t值分别为0.199、0.15，P分别为0.84、0.88），见表2。

2.2.4 总胆红素结果：患儿平均总胆红素（71.16±18.36） μmol/L（正常值0～190 μmol/L）、结合胆红素（36.20±14.15）μmol/L（正常值0～10 μmol/L）、非结合胆红素（34.50±9.56）μmol/L（正常值10～180 μmol/L）。

2.2.5 血常规：患儿血红蛋白平均值（66.04±14.71）g/L。CRP≥20 mg/L与CRP＜20 mg/L患儿的白细胞分别为（17.01± 5.75）×109，（14.05±5.45）×109，2者比较无统计学差异（t= 1.71，P=0.09），见表3。血小板均正常。

2.3 影像学检查结果

63例（67.02%）外院做头CT检查证实存在颅内出血，1例（1.06%）外院做头MRI检查。入院后头CT或头MRI检查显示1个部位出血患儿8例（8.51%），2个部位出血40例（42.55%），3个部位出血34例（36.17%），4个部位出血10例（10.64%），5个部位出血2例（2.13%）。最常见的出血部位：蛛网膜下腔（80例，85.11%）、硬膜下（54例，57.45%）。3例（3.19%）患儿提示局部脑梗死表现。39例（41.49%）做头MRA检查，14例（35.90%）显示局部动脉受压，分支变细，25例（64.10%）未见异常。1例（1.06%）做头MRV检查，未见异常。

表2 血CMV⁃IgM阳性与阴性患者的谷丙转氨酶和谷草转氨酶比较

3 讨论

晚发性维生素K缺乏是维生素K摄入、吸收不足或肝功能障碍导致不能充分利用维生素K合成凝血酶原所致。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等在维生素K依赖的羧化酶催化下，其谷氨酸残基在肝微粒体内羧化为γ-羧基谷氨酸后，具有更多的Ca2+结合位点，才具有凝血的生物活性。当维生素K缺乏时上述凝血因子不仅数量减少，活性也明显减低。一般凝血酶原减少30%可有出血倾向，低至20%以下即有自发性出血表现［11］。

胎儿期母体维生素K不易进入胎儿体内［2］，故新生儿维生素K水平普遍较低。本研究患儿97.87%为纯母乳喂养，母乳维生素K含量为1～2 μg/L，明显低于配方牛乳（～50 μg/ L）［12］，且母乳中含有SIgA，使婴儿肠内能合成维生素K的细菌减少，是晚发性维生素K缺乏的基础。抗生素的应用可抑制肠道正常菌群，使维生素K合成不足，腹泻可致维生素K吸收不良。越来越多的家长认识到滥用抗生素的危害，本研究仅2例有服用抗生素病史。长期腹泻15例（15.96%）。

本研究确诊患儿平均中位年龄45.30 d，发病与季节和分娩方式无关，98.94%为足月儿，说明本病多与出生后维生素K的摄入、合成不足有关。患儿主诉以神经系统症状为主，抽搐、呕吐、剧烈哭闹、烦躁、反应差，其中37例伴不同程度发热，也有5例仅表现为拒乳，其余8例为不同部位的出血及贫血症状（如鼻出血伴黑便、牙龈出血、采血部位出血不止、便血、面色苍白等），仅1例表现为呼吸停止。病史中除主诉体现的症状和体征，还包括便中有血丝或血块，排白陶土便，生后黄疸未退，针眼出血不止或血肿等，入院查体包括黄疸、巩膜黄染、皮肤出血点、瘀斑或局部血肿、瞳孔不等大、肝脏肿大等。以上症状和体征有助于早期确诊。不同程度贫血为本病重要体征，91.49%患儿诊断失血性贫血，其中轻度4.26%，中度47.87%，重度47.87%，3例诊断失血性休克。因此，晚发性维生素K缺乏致颅内出血是导致婴儿（年龄＜3个月）突发中重度贫血的一个主要原因。巨细胞病毒感染是导致肝功能异常、维生素K合成和利用障碍的一个原因，但本组资料显示，巨细胞病毒感染和非感染患儿的肝脏转氨酶升高无明显差异，考虑可能与不同程度贫血，继发缺血缺氧导致CMV-IgM阴性患儿肝细胞功能受损有关。对部分血CMV-IgM抗体阳性或尿巨细胞病毒DNA≥1×104，同时伴肝功能明显异常的患儿，要积极抗病毒和保肝治疗。

本研究63例（67.02%）患儿外院做头CT检查证实存在颅内出血，说明基层医生对本病的认识逐渐深入。最常见的出血部位为蛛网膜下腔及硬膜下，与国外报道一致［13］。3例提示局部脑梗死表现，影像学检查可以早期提示诊断，判断出血部位及出血量并帮助估计预后，蛛网膜下腔出血大多预后良好，而脑实质大量出血可导致脑水肿、颅高压，甚至脑疝，本研究瞳孔不等大患儿25例，其中2例出现脑疝表现，其余均为动眼神经受累。多部位出血遗留神经系统后遗症的概率相对增加。本研究39例患儿做了头MRA检查，均无明显脑血管发育畸形，显示出血后局部血管受压表现，这可能也是局部脑梗死的一个原因。

晚发性维生素K缺乏最严重、最常见的并发症是颅内出血，发病突然，致残率高达33%～50%［14，15］。有报道应用维生素K1后6 h能达到止血效果［16］。外院注射维生素K患儿比率从2009年21.74%增加到2013年68.75%，体现了认识程度的提高。早期注射维生素K，尽早纠正凝血功能异常，可减轻继续出血造成的神经系统损害，降低病死率及致残率，缩短平均住院时间。腰椎穿刺术为有创操作，对病情不稳定者可增加出血风险，对部分颅高压患儿增加脑疝风险，因此不作为诊断的必要手段。对部分蛛网膜下腔出血、病情稳定的患儿，可间断做腰椎穿刺术，减少粘连、脑积水等并发症。对硬膜下血肿和脑内血肿也可行外科穿刺引流，以降低致残率［17］。伴发热的患儿需排除化脓性脑膜炎，发热和白细胞升高可能为急性应激反应，临床需加以鉴别。在补充维生素K1的同时输新鲜冰冻血浆，能补充依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等，是止血的最快方法。根据贫血程度不同，输浓缩红细胞，达到迅速止血及纠正贫血的目的。再根据症状应用镇静剂及降低颅内压治疗，防治脑水肿及脑疝形成。

国内报道［18］本病后遗症发生率23.1%，死亡率3.8%，土耳其病死率高达33%［19］。本研究住院时间从2009年12.17 d降至2013年6.88 d，退院42.56%，2013年10例患儿（62.50%）退院，其中7例在入院72 h内退院，这与部分家属考虑到患儿可能的不良预后及经济和社会因素放弃治疗有关，因此虽院内死亡1例（1.06%），但真正的病死率和后遗症发生率则很难统计。为提高国民的健康素质，对本病的预防尤为重要。国外报道［20，21］出生时因为遗漏或拒绝预防性应用维生素K，本病的发病率明显增高。应用维生素K预防后，颅内出血的发病率从（4.4～7.2）/10万降至（1.4～6.4）/10万［6，7］。目前很多城市医院对新生儿常规补充维生素K，而基层村镇医院还不能全部做到，这可能也是本病发病率村镇明显高于城市的原因。预防措施包括全部活产婴儿出生后立即肌注维生素K1 1～3 mg。我国林良明等［22］报道，中国7省协作对19 751例活产婴儿进行对照研究，给婴儿出生后口服维生素K1 2 mg，每隔10 d 1次，共10次，3个月，对预防本病疗效显著。国外多主张口服预防，瑞士一项历时6年的临床研究［23］显示采用2次口服维生素K胶囊（2 mg，生后4 h和4 d），不能完全杜绝维生素K缺乏出血（尤其对晚发性维生素K缺乏出血），生后4周增加1次维生素K（2 mg）口服，则本病的发生率仅0.87/10 000。也有报道［24］主张新生儿（尤其是纯母乳喂养儿）出生时口服维生素K（1 mg），然后口服（25 μg/d）至生后13周，或出生口服2 mg，之后每周口服1 mg至3个月。我国各医疗机构也应该给予新生儿常规系统补充维生素K。

晚发性维生素K缺乏致颅内出血可能只是很多疾病的1个症状［25-27］，应积极查找原发病，如先天性胆总管囊肿、胆管闭锁等肝胆性疾病、巨细胞病毒感染或任何感染引起的肝脏损害等，积极治疗原发病。

［1］American academy of pediatrics committee on fetus and newborn. Controversies concerning vitamin K and the newborn［J］.Pediatrics，2003，112（1）：191-192.

［2］Ozdemir MA，Karakukcu M，Per H，et al.Late-type vitamin K deficiency bleeding：experience from 120 patients［J］.Childs Nerv Syst，2012，28（2）：247-251.

［3］von Kries R，Hachmeister A，Gobel U.Oral mixed micellar vitamin K for prevention of late vitamin K deficiency bleeding［J］.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2003，88（2）：F109-F112.

［4］Sutor AH，Dagres N，Niederhoff H.Late form of vitamin K deficiency bleeding in germany［J］.Klin Padiatr，1995，207（3）：89-97.

［5］Lane PA，Hathaway WE.Vitamin K in infancy［J］.J Pediatr，1985，106（3）：351-359.

［6］von Kreis R，Hanawa Y.Neonatal vitamin K prophylaxis.Report of scientific and standardization subcommittee on perinatal haemostasis［J］.Thromb Haemost，1993，69（3）：293-295.

［7］Motohara K，Endo F，Matsuda I.Screening for late neonatal vitamin K deficiency by acarboxyprothrombin in dried blood spots［J］.Arch Dis Child，1987，62（4）：370-375.

［8］Visser DY，Jansen NJ，Ijland MM，et al.Intracranial bleeding due to vitamin K deficiency：advantages of using a pediatric intensive care registry［J］.Intensive Care Med，2011，37（6）：1014-1020.

［9］张洪荣.晚发性维生素K缺乏症防治体会［J］.中国当代儿科杂志，2001，3（1）：107-108.

［10］万国堂，倪丽华，宋文藻.婴儿晚发性维生素K缺乏症的群体预防［J］.中华儿科杂志，1995，33（6）：366.

［11］吴瑞萍，胡亚美，江载芳.实用儿科学［M］.7版.北京：人民卫生出版社，2002：1815.

［12］van Hasselt PM，de Koning TJ，Kvist N，et al.Prevention of vitamin K deficiency bleeding in breastfed infants：Lessons from the Dutch and Danish biliary atresia registries［J］.Pediatrics，2008，121（4）：e857-863.

［13］Suzuki K，Fukushima T，Meguro K，et al.Intracranial hemorrhage in an infant owing to vitamin K deficiency despite prophylaxis［J］. Child's Nervous System，1999，15（6-7）：292-294.

［14］龙怀彬，龙政发.晚发性维生素K缺乏症15例临床分析［J］.现代医药卫生，2006，22（7）：1017.

［15］Danielsson N，Hoa DP，Thang NV，et al.Intracranial haemorrhage due to late onset vitamin K deficiency bleeding in Hanoi province，Vietnam［J］.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89（6）：F546-F550.

［16］王清江，郑之卿.临床小儿神经病学［M］.北京：人民军医出版社，2000：407.

［17］陶子荣，李智峰，陈风华，等.穿刺引流治疗晚发性维生素K缺乏所致颅内出血［J］.中国当代儿科杂志，2009，11（2）：151-152.

［18］金路.晚发性维生素K缺乏症26例临床分析［J］.中国中西医结合儿科学，2010，2（2）：170-171.

［19］Yilmaz C，Yuca SA，Yilmaz N，et al.Intracranial hemorrhage due to vitamin K deficiency in infants：a clinical study［J］.Int J Neurosci，2009，119（12）：2250-2256.

［20］Schulte R，Jordan LC，Morad A，et al.Rise in late onset vitamin K deficiency bleeding in young infants because of omission or refusal of prophylaxis at birth［J］.Pediatr Neurol，2014，50（6）：564-568.

［21］Volpe JJ.Intracranial hemorrhage in early infancy--renewed importance of vitamin K deficiency［J］.Pediatr Neurol，2014，50（6）：545-546.

［22］林良明，刘玉琳，鲁杰.婴儿维生素K1 10次口服预防效果评价［J］.中国儿童保健杂志，2002，10（3）：147-149.

［23］Laubscher B，Bänziger O，Schubiger G，et al.Prevention of vitamin K deficiency bleeding with three oral mixed micellar phylloquinone doses：results of a 6～year（2005～2011）surveillance in Switzerland［J］.Eur J Pediatr，2013，172（3）：357-360.

［24］Ipema HJ.Use of oral vitamin K for prevention of late vitamin k deficiency bleeding in neonates when injectable vitamin K is not available［J］.Ann Pharmacother，2012，46（6）：879-883.

［25］Per H，Arslan D，Gümüş H，et al.Intracranial hemorrhages and late hemorrhagic disease associated cholestatic liver disease［J］. Neurol Sci，2013，34（1）：51-56.

［26］Chen TY，Wang HK，Yeh ML，et al.Subdural hemorrhage as a first symptom in an infant with a choledochal cyst：case report［J］.J Neurosurg Pediatr，2012，9（4）：414-416.

［27］Alatas FS，Hayashida M，Matsuura T，et al.Intracranial hemorrhage associated with vitamin K deficiency bleeding in patients with biliary atresia：focus on long～term outcomes［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2012，54（4）：552-557.

（编辑 武玉欣）

R725.5

A

0258-4646（2014）10-0946-04

王丽杰（1968-），女，副教授，博士. E-mail：wanglj@sj-hospital.org

2014-05-18

网络出版时间：