高同型半胱氨酸血症在冠心病患者中的意义

李杨，沈洁，申亚丽，张大庆

（中国医科大学附属盛京医院心内科，沈阳110004）

高同型半胱氨酸血症在冠心病患者中的意义

李杨，沈洁，申亚丽，张大庆

（中国医科大学附属盛京医院心内科，沈阳110004）

目的了解冠心病患者血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平，探讨Hcy对冠心病患者病情的预测价值。方法收集2013年9月至2014年4月中国医科大学附属盛京医院心内科住院确诊为冠心病的患者资料，检测其血浆Hcy、脑钠肽（BNP）、尿酸（UA）、肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平，根据Cockcroft-Gault公式估算肾小球率过滤（eGFR），采用Simpson法检测左心室射血分数（LVEF）。结果冠心病患者的血浆Hcy水平为（18.5±12.54）μmol/L，其中高同型半胱氨酸血症（HHcy）占82.3%。血浆Hcy水平与冠心病患者血浆BNP水平呈显著正相关（r=0.233，P=0.001），与其入院24 h内的LVEF呈显著负相关（r=-0.169，P=0.008），与血浆cTnⅠ水平无相关性（r=-0.043，P=0.523）。血浆Hcy水平与冠心病患者eGFR呈显著负相关（r=-0.151，P=0.009），与血浆UA水平呈显著正相关（r=0.308，P=0.000）。结论HHcy在我国人群冠心病发病中可能具有重要意义，血浆Hcy水平与冠心病患者的心功能不全、肾功能不全密切相关。

冠心病；同型半胱氨酸；心功能不全；预后

目前研究［1］显示冠心病的传统危险因素（血脂异常、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病等）不能完全解释其发病机制，高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）作为新的危险因素已逐渐被人们认识。目前流行病学资料表明HHcy是动脉粥样硬化性疾病的重要危险因素，与致死性和非致死性脑血管疾病密切相关［2～4］。Meta分析结果显示，血浆同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）水平升高5 μmol/ L，心血管事件风险即增加1.6～1.8倍，等同于血浆胆固醇水平增加20 mg/dL（0.52 mmol/L）所致的临床风险［5］。我们研究表明，HHcy会促进炎性单核细胞增生、巨噬细胞分化，从而加速动脉粥样硬化形成［6，7］。2010年，中国高血压防治指南明确指出中国人群血浆Hcy超过10 μmol/L即为HHcy。伴有Hcy升高的高血压被定义为“H型高血压”，在中国高血压人群中高达75%［8］。依照中国安庆社区研究，血浆中Hcy水平10～20 μmol/L为轻度升高，20～30 μmol/ L为中度升高，30～100 μmol/L为重度升高，＞100 μmol/L为极重度升高。2011年，美国心脏协会及卒中协会（AHA/ASA）发布的卒中指南［9］强调，对于伴有HHcy的患者，在卒中一级预防中应重视补充叶酸，对于已发生过心血管疾病和卒中患者的二级预防方面，应当鼓励患者每日服用标准剂量的叶酸等多种维生素制剂。但血浆Hcy在中国冠心病患者中的水平及其对冠心病患者危险性的影响目前还不清楚，因此，了解我国冠心病患者Hcy水平，进一步探讨Hcy对冠心病的影响具有重要的临床意义。

1 材料与方法

1.1 材料

收录2013年9月至2014年3月在中国医科大学附属盛京医院心内科诊断为冠心病的患者。病例入选标准：所有患者均符合关于冠状动脉粥样硬化性心脏病的诊断标准［10］。包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST段抬高性心肌梗死。病例排除标准：（1）各种慢性炎性疾病或近1月内有各种急性感染性病史；（2）终末期依赖透析治疗的肾功能衰竭；（3）甲状腺功能异常；（4）各种恶性肿瘤；（5）近3月内有手术或外伤史。

1.2 方法

1.2.1 收集患者的基本信息：包括性别、民族、年龄、体质量、血压、吸烟史、饮酒史、过敏史等。

1.2.2 生化指标检测：所有患者于入院24 h内抽血检测生化指标，包括Hcy、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、载脂蛋白A（apolipoprotein A，apoA）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）、肝功能（包括ALT、AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、肌钙蛋白Ⅰ（troponinⅠ，cTnⅠ）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）。并根据Cockcroft-Gault公式［eGFR=（140-年龄）×体质量/0.818×Cr（μmol/L），女性按计算结果× 0.85］来估算每个患者的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。所有患者入院24 h内抽取静脉血，血清分离后备用，采用雅培ARCHITECT ci 16200生化免疫分析仪测定血浆Hcy水平、血浆BNP含量以及血浆UA水平；采用贝克曼库尔特Access2生化免疫分析仪测定血浆cTnⅠ含量。

1.2.3 超声心动图检测：所有患者入院24 h内进行超声心动图检测，采用飞利浦心悦iE33型彩色多普勒超声诊断仪，应用Simpson法测定LVEF。

1.3 统计学分析

应用SPSS17.0软件进行统计分析，正态分布的计量资料以表示，偏态分布的计量资料以中位数（median）表示，计数资料以例数（%）表示。Hcy水平与其他变量水平之间相关性采用Pearson双变量相关分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本构成

本研究共入选304例冠心病患者（男188例，女116例），均为汉族，其中稳定型心绞痛39例（12.9%），不稳定型心绞痛150例（49.3%），非ST段抬高性心肌梗死54例（17.6%），ST段抬高性心肌梗死61例（20.2%）；患者平均年龄为（63±11）岁；其中200例（65.8%）有高血压病史，98例（32.3%）有糖尿病史，144例（47.4%）有吸烟史。

2.2 患者生化指标

本研究冠心病患者的TC为（4.3±1.05）mmol/L，TG为（1.9±1.50）mmol/L，LDL-C为（2.7±0.92）mmol/L，HDL-C为（1.1±0.50）mmol/L，Apo-A1为（1.3±0.32）mmol/L，ApoB为（1.0±0.47）mmol/L，FBG为（6.6± 2.41）mmol/L，HbA1c为（6.4±2.84）%，Cr为（83.7± 48.48）μmol/L，UA为（338±112.4）μmol/L、eGFR为（86±42.6）mL/（min·1.73 m2）。本研究冠心病患者入院时的BNP中位数水平为62.2（10～4 335.0）pg/mL、cTnⅠ中位数水平为0.02（0.01～432）μg/L。本研究中有88.3%的冠心病患者合并慢性肾功能不全，以轻中度肾功能不全为主（CKD 1～3期），仅4.0%患者为重度肾功能不全（CKD 4、5期）。

2.3 患者Hcy水平和分布

本研究中冠心病患者的血浆Hcy水平是（18.5± 12.54）μmmol/L，中位数为15.4（5.3～126.2）μmmol/L，以轻中度升高为主，重度HHcy占7.9%，极重度HH-cy占0.7%。

2.4 血浆Hcy水平与冠心病患者心功能的关系

结果显示，患者血浆Hcy水平与血浆BNP呈显著正相关（r=0.233，P=0.001），与LVEF呈显著负相关（r=-0.169，P=0.008），与血浆cTnⅠ之间无相关（r=-0.043，P=0.523），见图1。

2.5 血浆Hcy水平与冠心病患者肾功能的关系

结果显示，患者血浆Hcy水平与eGFR呈显著负相关（r=-0.151，P=0.009），与血浆UA水平呈显著正相关（r=0.308，P=0.000），见图2。

3 讨论

近年研究表明HHcy与脑卒中及高血压密切相关，但目前有关我国HHcy与冠心病关系的研究甚少。本研究发现冠心病患者的Hcy水平明显升高，且Hcy与冠心病患者心功能不全、肾功能不全密切相关。

图1 冠心病患者血浆Hcy水平与BNP、LVEF、cTnI相关分析Fig.1 Correlation analyses between plasma Hcy level and BNP，cTnI，LVEF

图2 冠心病患者血浆Hcy水平与eGFR、UA相关分析Fig.2 Correlation analyses between plasma Hcy level and eGFR，UA

本研究观察到82.3%冠心病患者合并HHcy，平均水平是18.5 μmmol/L，中位数为15.4 μmol/L。而发现，研究维也纳冠心病患者其血浆Hcy的平均水平为13.5 μmmol/L［11］，在法国巴黎冠心病患者的血浆Hcy中位数水平为13.2 μmol/L［12］。可见，HHcy在我国冠心病人群中普遍存在，且其血浆水平高于欧美国家冠心病人群，提示血浆Hcy水平升高对我国冠心病人群的发病可能具有重要意义。既往基因学研究显示，亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因第677位点上发生C到T突变，即TT基因型较CC基因型血浆中Hcy水平升高近1倍［13］。TT基因型在我国人群中出现的概率高达25%，远高于北美及欧洲多个国家［14］。因此，我国冠心病人群Hcy水平升高可能与人群MTHFR的TT型基因比例高有关。

本研究观察到冠心病患者合并肾功能不全发生率为88.3%，以轻中度肾功能不全为主，占84.3%。血浆Hcy水平与eGFR呈显著负相关，与UA呈显著正相关。Jamal等研究发现5-MTHFR TT基因型可导致血浆UA升高［15］。高浓度的UA为促氧化剂，它能激活前炎性因子并损伤血管功能，促进肾小球内血管内皮功能紊乱，增加氧化应激效应，最终导致肾功能不全［16］，而肾功能不全又会影响Hcy的代谢，导致血浆中Hcy的累积。同时，有研究报道UA可能通过促进LDL-C的氧化和脂质的过氧化，增加氧自由基生成、增加血小板聚集以及尿酸盐结晶损伤动脉内膜等作用直接对动脉硬化产生影响［17］。eGFR是临床评价肾脏功能的重要指标。肾脏是清除血浆Hcy并将其进一步代谢的主要脏器，Hcy代谢的有关酶类均存在于肾组织内，当肾功能受损时，这些酶的缺乏或活性丧失均可导致Hcy代谢受阻，导致血浆中Hcy累积。另外，血浆Hcy水平升高，可导致慢性肾功能不全患者脂质过氧化增强，抗氧化能力减低，进一步影响肾功能。可见，Hcy与UA协同作用，加速冠状动脉粥样硬化的进程，影响冠心病患者肾功能。

本研究结果显示，冠心病患者血浆Hcy水平与BNP水平呈显著正相关，且与LVEF呈显著负相关，与cTnⅠ之间无显著相关性。BNP是心室肌细胞分泌的多肽，是心脏神经激素，心室负荷和室壁张力的增加可促进BNP释放增加。目前血浆BNP水平对心力衰竭的诊断和预后具有重要价值［18］。LVEF可准确反映心脏收缩功能情况，是临床上心功能不全诊断及判断预后的有力指标。血清cTnⅠ是反映心肌细胞坏死的特异性生化标志物，广泛用于心肌坏死的诊断。Vasan等研究证实血浆Hcy水平的升高在既往无心肌梗死的冠心病患者中可独立预测心力衰竭的风险［19］。另外，采用标记核磁共振成像技术检测局部左心室收缩功能，发现血浆Hcy水平升高与无症状冠心病人群的左心室局部收缩功能减弱有关［20］。本研究首次在我国汉族冠心病人群中以血浆BNP水平和超声测定LVEF值作为衡量左心室功能指标，发现血浆Hcy与冠心病患者心功能下降密切相关，并独立于其血浆cTnⅠ水平。目前研究显示，心肌细胞缺乏胱硫醚-β-合成酶表达，心肌细胞不能将细胞内Hcy降解，Hcy在心肌局部显著增加［21］。Hcy可通过增加基质金属蛋白酶活化及胶原蛋白表达来诱导左心室肥大及心肌纤维化，增加肥大细胞浸润，冠状小动脉增厚，导致心室重构和减少冠脉血供，从而导致心力衰竭的发生［22，23］。

综上所述，本研究显示我国汉族冠心病人群中血浆Hcy水平显著高于欧美，且HHcy所占比例较高，并以轻中度升高为主。冠心病患者的血浆Hcy水平与其心功能不全和肾功能不全密切相关，提示Hcy可能对冠心病患者预后具有预测价值，但尚待进一步研究随访证实。本研究提示临床工作中应重视对冠心病患者Hcy水平的检测，对HHcy进行积极干预可能具有重要意义。

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（编辑 武玉欣）

Significance ofHyperhomocysteinemia in Patientswith Coronary Heart Disease

LIYang，SHENJie，SHENYa-li，ZHANGDa-qing
（DepartmentofCardiology，Shengjing Hospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110004，China）

ObjectiveTo investigate the plasma homocystine level in Chinese patients with coronary heart disease（CHD）and further explore the influence ofhyperhomocysteinemia on CHDrisk.MethodsPatients diagnosed with CHD in Cardiology DepartmentofShengjing HospitalofChina Medical University were enrolled.Plasma Hcy，BNP，creatinine，uric acid，cTnⅠ，eGFR and LVEF were evaluated in all subjects.ResultsThe average plasma Hcy level of Chinese patients with CHD was 18.5±12.54 μmol/L.The proportion of Hyperhomocysteinemia（HHcy）was 82.3%. Plasma Hcy was positively correlated with plasma BNP（r=0.233，P=0.001），negatively correlated with LVEF（r=-0.169，P=0.008），but not correlated with plasma CTnⅠ（r=-0.043，P=0.523）.Plasma Hcy was negatively correlated with eGFR（r=-0.151，P=0.009），positively correlated with plasma UA（r=0.308，P=0.000）.ConclusionOur results indicated that Hcy probably plays important role on the pathogenesis of CHDin Chinese population.Moreover，plasma Hcy levelis closely related to the cardiac dysfunction and renalfunction impairmentin CHDpatients.

coronary heart disease；homocysteine；cardiac dysfunction；prognosis

R541.4

A

0258-4646（2014）10-0885-05

国家自然科学基金（8120199/H0215）；辽宁省自然科学基金（201102268）

李杨（1988-），女，医师，硕士研究生.

张大庆，E-mail：zhangdaqing@vip.163.com

2014-07-02

网络出版时间：