血尿,蛋白尿伴溶血性贫血

张丽华　谢红浪　刘志红

病史摘要

现病史16岁男性患者，因“咽痛10余天，发热、肉眼血尿1周”，于2013-01-25收住入院。

患者受凉后于2013-01-12出现咽痛，无咳嗽、咳痰，1月18日出现发热症状，体温最高39.1℃，无寒战，伴恶心，无呕吐，自服“扑热息痛”，体温无明显好转，发热当天出现肉眼血尿，自述后半程尿色加深，为浓茶色，尿中无血丝血块，无腰痛，无尿路刺激症状，当地医院查尿常规隐血+++、蛋白+++，血清白蛋白(Alb)29 g/L，血清肌酐(SCr)144.5 μmol/L，血白细胞计数(WBC)25.1×109/L，中性粒细胞95%，大部分中性粒细胞呈明显空泡样及颗粒样毒性变，血红蛋白(Hb)61 g/L，肾脏超声未见异常。至我院急诊查尿蛋白++，红细胞+++,Hb 59 g/L，WBC 24.6×109/L，血小板(PLT)390×109/L，总胆红素42.3 mmol/L，非结合胆红素41.9 μmol/L，Alb 32.2 g/L，球蛋白(Glo)29.1 g/L，尿素氮22.5 mmol/L，SCr 119 μmol/L，乳酸脱氢酶(LDH)160 U/L，双肾超声：左/右113/115 mm、左肾囊肿,予“头孢呋辛”抗感染，输注红细胞悬液等对症支持治疗。患者体温降至37.5℃，为进一步明确诊断收住入我院。病程中，患者精神欠佳，体力较差，食欲欠佳，睡眠正常，大便正常，尿色仍为浓茶色，尿量正常，无夜尿增多，无高血压，无鼻衄、黑便、皮肤瘀斑，无皮疹、关节痛、脱发及口腔溃疡，体重无明显变化。

既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查体温37.6℃，脉搏96次/min，呼吸19次/min，血压122/67 mmHg，颜面水肿，贫血貌，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，移动性浊音阴性；双下肢无水肿。

实验室检查

尿液检查尿蛋白定量14.93 g/24h，尿沉渣红细胞计数3 380万/ml(多形型)，白细胞>100/HP，多核尿白细胞计数98%，单核尿白细胞计数2%，尿C3 2 mg/L，尿α2巨球蛋白(α2-MG)2 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)74.8 U/(g·cr)，视黄醇结合蛋白(RBP)0.3 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L。

血液检查WBC 13.7×109/L(淋巴细胞0.11，中性粒细胞0.74)，Hb 64 g/L，网织红细胞10.3%，PLT 388×109/L，总胆红素17.8 mmol/L，直接胆红素4.7 mmol/L，间接胆红素13.1 mmol/L,总蛋白54.9 g/L，Alb 28.3 g/L，Glo 26.6 g/L。谷丙转氨酶和谷草转氨酶正常,LDH 250 U/L，磷酸肌酸激酶40 U/L，肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)6 U/L，钙1.91 mmol/L，葡萄糖5.32 mmol/L，尿素氮23.35 mmol/L，SCr 123.76 μmol/L，尿酸654 mmol/L，总二氧化碳27.2 mmol/L，磷1.53 mmol/L。血清铁8 μmol/L，未饱和铁结合力35 mmol/L，总铁结合力43.0 mmol/L，前白蛋白191 mg/L，C反应蛋白(CRP) 0.1 mg/L，电解质正常，外周血先令氏分类：未见幼稚白细胞。

免疫检查补体C3 0.1 g/L，补体C4 0.193 g/L，溶血检查:直接抗人球蛋白试验(Coombs试验) 阳性，血清酸化溶血阴性,血清结合球蛋白62 mgHb%(38～126 mgHb%),游离血红蛋白1.9 mg/L(0～5 mg/L);链球菌溶血素“O”(ASO)1 070.0 IU/ml，IgG 20.700 g/L，IgE 414.0 IU/ml，IgM 0.813 g/L，IgA 1.790 g/L，ANA、抗ds-DNA抗体、ENA多肽谱及ANCA均阴性，外周血淋巴细胞亚群正常，红细胞碎片阳性 >10枚/全片。出血热抗体：阴性。

病原学检查抗EB病毒CA抗体-IgG 阳性,抗EB病毒NA抗体-IgG 阳性,余阴性。鼻腔分泌物培养:阴性。

辅助检查双肾B超：左117 mm×50 mm×58 mm，右118 mm×64 mm×59mm，皮质回声增强，皮髓界限不清，集合系统松散。心脏彩超：大致正常。脑五官CT：全组副鼻窦炎，右侧下鼻甲肥大，腺样体肥大。胸部CT未见明显异常。

诊断分析青少年男性患者，急性起病，以咽痛起病，肾脏表现为急性肾炎综合征，SCr轻度升高，肾外伴自身免疫性溶血性贫血，补体C3明显低下，ASO明显升高。依据上述特点，临床需考虑如下疾病可能。

急性感染后肾小球肾炎青少年男性患者，以咽痛后2周左右起病，肾脏表现为急性肾炎综合征，尿检伴大量白细胞，ASO明显升高，C3低下、C4正常，ANA、ds-DNA及ENA多肽谱均阴性，临床高度考虑急性感染后肾小球肾炎，但同时合并重度自身免疫性溶血性贫血者相对少见。

系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎青少年男性，肾脏及血液系统同时受累，补体C3低下，需考虑系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎，入院后查ANA、ds-DNA及ENA多肽谱均阴性，无关节痛、面部红斑、脱发等其他肾外表现,且患者尿检示大量蛋白尿伴肉眼血尿,肾脏受累明显,C3下降明显,C4正常,与系统性红斑狼疮不符,因此临床可排除。

溶血尿毒综合征/特发性血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)患者以急性肾损伤、严重的贫血起病，亦应警惕HUS/TTP可能，其临床特征为微血管病溶血性贫血、血小板减少、肾脏及中枢神经系统损害，末梢血涂片有破碎的红细胞，血LDH升高，血压升高明显。但患者PLT不低，外周血红细胞碎片正常，临床亦不支持。

白血病青少年男性，咽痛、发热起病，WBC明显升高，中性粒为主，重度贫血，应警惕血液系统肿瘤如白血病等，当地医院血常规白细胞见颗粒性毒性变，PLT不低，先令氏分类未见异常细胞，因此该病可能性小。

诊疗经过入院后患者仍低热，体温在37.6℃左右，予头孢呋辛静脉滴注抗感染治疗，因Coombs阳性，考虑自身免疫性溶血性贫血，予甲泼尼龙250 mg/d连续冲击3d，后续泼尼松30 mg/d治疗，肾功能恢复，贫血纠正后行肾活检术。

肾脏病理

光镜52个肾小球中1个球性废弃，1个节段硬化，部分正切肾小球体积增大，系膜区中～重度增宽，系膜细胞增生明显，基质增多，毛细血管袢开放可，节段内皮细胞增生，伴中性粒细胞及单个核细胞浸润5～15个/球，囊壁增厚(图1A)。PASM-Masson：上皮侧大量孤立嗜复红物沉积(图1B)。肾小管间质急性病变轻度，多灶性小管上皮细胞刷状缘脱落，少量小管炎，见红细胞管型及蛋白管型，间质小灶性纤维化，少量单个核、散在中性粒细胞浸润。偶见小动脉节段透明变性。

图1　A：肾小球系膜区中度增生,节段毛细血管袢内皮细胞增生(PAS,×400)；B：肾小球毛细血管袢上皮侧大量孤立嗜复红物沉积(↑)(Masson三色,×400)；C：肾小球基膜上皮侧见孤立性“驼峰”(↑)(EM)

免疫荧光C3++，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢，IgG、IgA、IgM、C1q均阴性。

电镜肾小球系膜区明显增宽，系膜细胞增生，基膜样物质增多，系膜区少量中～高电子密度的致密物沉积。节段袢内皮细胞增生，多处袢腔内见中性粒细胞及单核细胞浸润，堵塞袢腔，节段基膜内皮下及基膜内散在高电子密度致密物沉积，基膜厚240～580 nm，多处基膜上皮侧见孤立性“驼峰”(图1C)。肾小球足细胞足突广泛融合，胞质较多微绒毛化。

最后诊断(1)急性感染后肾小球肾炎；(2)自身免疫性溶血性贫血。

治疗及随访活检后予“苄星青霉素”80U肌注，将泼尼松减量至20 mg/d，2月后复查尿蛋白转阴，镜下血尿降至100万/ml，尿白细胞消失，补体C3升至正常，并自行停用所有药物，1年后电话随访尿检及血常规检查均正常。

讨　　论

急性感染后肾小球肾炎通常是继发于链球菌感染引起的免疫性肾小球肾炎，绝大部分病例归因于A组链球菌感染而引起的毛细血管内增生和渗出，其典型临床表现为继发于隐匿性皮肤或咽喉部链球菌感染后的急性肾炎，预后较好[1]。除了A组链球菌外，其他病原微生物也可导致肾小球肾炎的发生，例如C组和G组链球菌、葡萄球菌、革兰阴性杆菌、分枝杆菌、寄生虫、真菌和病毒等[2]。

该患者肾活检光镜见肾小球系膜中重度增生及内皮细胞增生，袢内见大量炎性细胞浸润，特殊染色见上皮侧大量性孤立性嗜复红物沉积，免疫荧光见C3沿血管袢颗粒状沉积，为典型急性感染后肾小球肾炎，结合患者ASO高滴度阳性，临床考虑链球菌感染所致。

该患者同时合并严重的增生贫血，能否用一元论解释？急性感染后肾炎并发贫血临床极为常见。早在1994年Becker等[3]统计发现，32例急性链球菌感染后肾炎患者中，90%并发不同程度的贫血，出院时仍有44%存在贫血。急性链球菌感染后肾炎贫血可能与长期肉眼血尿致失血性贫血、肾脏损伤后红细胞生成素水平下降及血液稀释等因素有关[4]。但本患者无持续肉眼血尿，尿量不少、血压不高，网红升高，贫血临床不能单纯用血液稀释及红细胞生成素减少解释。结合患者多次查Coombs试验阳性，病初血总胆红素升高,以间接胆红素升高为主,直接胆红素不高,因此临床考虑本患者为急性感染后肾炎合并自身免疫性溶血性贫血。急性链球菌感染后肾炎合并自身免疫性溶血性贫血相对罕见，目前仅有3例个案报道[5-7]，但均未对其确切机制进行阐述。

自身免疫性溶血性贫血，是一类由自身抗体破坏成熟红细胞导致的贫血性疾病。常见的原因有感染、药物、自身免疫性疾病、同种异基因移植、输血、血液系统恶性肿瘤等。其中感染因素包括病毒感染如巨细胞病毒、肝炎病毒、腮腺炎病毒、疱疹病毒、流感病毒和EB病毒等；细菌性感染包括链球菌感染，此外亦可见于伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌和结核杆菌感染等。2007年，熊晶等[8]对127例自身免疫性溶血性贫血的患者进行病因分析发现，病因明确者仅41例(32.3%)，其中感染性疾病16例，肿瘤性疾病9例，自身免疫性疾病11例，药物相关5例。

链球菌可分泌产生多种致病因子(如链球菌致热外毒素B或甘油醛3磷酸脱氢酶、纤溶酶原等)致人类多种疾病[9]，如急性肾小球肾炎、风湿热等。同时链球菌亦可产生溶血素O、溶血素S导致溶血反应，其主要机制为溶血素O具有巯基活性的溶细胞素，有较强的抗原性，能引起某些变态反应参与急性肾小球肾炎及风湿热的发病[10],同时它可与红细胞膜的胆固醇结合，产生毒素-胆固醇聚合物，通过胶态渗透机制产生细胞溶解[11]；溶血素S则可直接引起血管内溶血[12]；此外链球菌及其毒素可通过Ⅱ型超敏反应导致自身免疫性溶血，即作用于患者红细胞膜上的卵磷脂，使红细胞膜的抗原性发生改变，从而刺激机体产生红细胞抗体，这些自身抗体与红细胞表面的抗原相结合，促使其过早破坏而发生溶血。急性肾炎及自身免疫性溶血性贫血同时发生，考虑与患者感染的链球菌亚型同时产生致肾炎毒素及攻击红细胞的毒素有关。

细菌感染时红细胞T活化亦是导致溶血的常见机制。T抗原是红细胞表面固有糖类抗原，其抗原决定簇处于封闭状态，当细胞膜表面N-乙酰神经氨酸(唾液酸)残基被神经氨酸酶(唾液酸酶)降解后，则暴露出了抗原决定簇，即所谓T活化。T活化的红细胞能与几乎所有同型血浆凝集素发生反应，即多凝集现象。细菌感染诱导体内红细胞活化一般发生较快，往往1～2d即可发生，短者在1～2h内迅速发生，持续时间多为数周至数月，与感染细菌种类、产酶能力及感染持续时间有关。产生神经氨酸酶的细菌可活化T抗原,常见的细菌有产气荚膜杆菌、肺炎球菌[13]。链球菌属中T4型与T12型产生神经氨酸酶,但Potter等[14]未在23种能导致肾炎的链球菌株发现神经氨酸酶，T活化患者Coombs试验多为阴性。

有学者报道急性链球菌感染亦可合并Coombs试验假阳性，可能与细菌产生的神经氨酸酶(参与急性肾小球肾炎发病的一种酶)可摄取红细胞胞膜上的唾液酸进而导致细胞凝集有关[15,16]。

自身免疫性溶血性贫血病因繁多，药物亦是其重要因素之一。随着新药品的不断出现，导致自身免疫性溶血贫血的药物也呈快速上升趋势。文献报道，1967年诱导自身免疫性溶血性贫血的药物仅发现13种，1980年为32种，2007年则增至125种，且主要的药物主要分为三种：抗菌药物(42%)、抗炎药物(15%)及抗肿瘤药物(11%)[17]。抗炎药物“中非那西丁”致自身免疫性溶血性贫血报道相对较多，本例患者病初服的“扑热息痛”亦有导致血液系统毒性报道，但主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少,罕见溶血性贫血[18,19]。

急性感染后肾小球肾炎预后佳，极少数患者可能遗留轻度尿检异常。文献报道的急性感染后肾小球肾炎合并自身免疫性溶血性贫血的患者，经抗感染联合中等量激素治疗后肾脏及血液系统异常均很快恢复，最长者随访达2年，疾病无反复[5-7]。

该患者入院后经头孢呋辛抗感染、甲泼尼龙静脉滴注治疗后肾功能及尿检很快改善、贫血迅速纠正，2月后停用所有药物，随访1年尿检及血常规均正常，预后良好。

小结:急性感染后肾小球肾炎合并自身免疫性溶血性贫血并不常见，急性肾炎综合征合并严重贫血的患者,临床医师仍应尽早完善检查,明确病因，给予最佳的治疗方案。

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