维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进阿法骨化醇冲击治疗的Meta分析

唐学琴　陈泽君　甘　华

慢性肾脏病患者常常合并钙磷代谢紊乱，从而导致继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)，引起肾性骨病、骨质疏松、皮肤瘙痒等多种并发症。其主要原因是体内1,25(OH)2D3缺乏，绝大多数维持性血液透析(MHD)患者都存在维生素D缺乏，而其与尿毒症患者高死亡率呈正相关[1]。一项临床研究显示慢性肾衰竭MHD患者补充活性维生素D类似物阿法骨化醇后，其生存率明显提高[2]。然而，予维生素D治疗后易引起钙、磷负荷增加，钙磷乘积明显升高，从而出现转移性钙化，尤其是心血管系统的钙化。因此寻找一种既能有效降低甲状旁腺激素(PTH)，又不会导致明显不良反应的治疗方案，成为临床工作的重点。本文通过比较阿法骨化醇冲击与对照组治疗SHPT患者的多项指标，包括全段PTH(iPTH)、血钙、血磷、钙磷乘积、碱性磷酸酶进行Meta分析，从而评估阿法骨化醇冲击治疗的有效性与安全性，为临床工作中治疗SHPT提供理论依据。

材料与方法

文献来源由两位研究者分别独立以“阿法骨化醇、SHPT、随机对照研究”为检索关键词从CNKI、中国生物医学文献、维普中文科技期刊、万方数据知识服务平台等数据库检索相关文献；以“alfacalcidol、secondary hyperparathyroidism、r￣a￣n￣d￣o￣m￣i￣z￣e￣d c￣o￣n￣t￣r￣o￣l￣l￣e￣d s￣t￣u￣d￣y”为检索关键词检索PubMed、EMbase、Ovid、EBSCO等数据库，检索时间均从建库至2013年9月，同时检索相关文献的参考文献，共检索到文献1 045篇。

文献纳入标准(1)截止2013年9月国内外已发表的关于阿法骨化醇冲击治疗与对照组的随机对照研究；(2)研究目的和研究设计方案相同或相似；(3)提供试验组、对照组例数及两组患者治疗前后的iPTH、血钙、血磷、钙磷乘积、碱性磷酸酶，能够计算出SMD值及95%CI，提供iPTH达到目标值的人数，能够计算出OR及95%CI。

文献排除标准(1)属于横断面研究的文献、综述、信件等其他非一次文献资料；(2)样本量过小(n<20)、提供信息不完整的文献；(3)动物实验。

文献质量评价本研究通过Jadad量表对纳入的文献质量进行评价。具体评分标准如下:(1)研究是否随机； (2)研究是是否双盲； (3)研究是否对失访与退出情况及具体的失访和退出病例数和原因进行了描述。最后的分值范围在0～5分,5分表示质量最高,0分表示质量最差。文献检索流程如图1。

图1　文献检索流程图

数据采集根据文献的纳入与剔除标准，对符合要求的文献，详细记录第一作者姓名、发表时间、试验组及对照组用药及剂量、试验组及对照组例数、平均年龄、研究人群、随访时间、测量指标血样采集时间、研究结果。必要时根据入选文献的iPTH值的大小、透析龄分别进行亚组分析。

统计学分析所有文献数据由两位研究者独立提取，遇有分歧讨论直至统一。采用Review Manager 5.2软件对符合条件的数据进行Meta分析。用卡方检验进行异质性分析，若各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析，反之则用随机效应模型，确定合并效应量为SMD和95%CI。用敏感性分析和绘制倒漏斗图估计偏倚的情况，采用剔除样本量小的研究进行敏感性分析，重新估计合并效应量，并与排除前的合并效应量进行比较。以SMD值为横坐标，以SMD的标准误SE(SMD)为纵坐标绘制倒漏斗图，识别文献是否存在发表性偏倚。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结　　果

纳入文献的基本情况共检索到1 045篇相关中文及英文文献，其中中文文献904篇，英文文献141篇，通过阅读摘要及依据文献纳入、排除标准，最终纳入系统评价的文献有20篇，实验组及对照组均为长期MHD患者，其中8篇经分析后发现数据残缺或有误，实验方法、数据重复，最终12篇病例对照研究纳入Meta分析。各项研究具体基本信息见表1。

Meta分析结果

试验组与对照组治疗前后iPTH比较纳入的12篇随机对照研究中，阿法骨化醇冲击治疗组共340例，对照组共323例，经卡方检验进行异质性分析(χ2=21.98，P=0.02)，各研究间存在异质性，选择随机效应模型进行Meta分析。阿法骨化醇与对照组比较，合并效应量SMD=-0.30，95%CI为[-0.53，-0.07]，P=0.01，Meta分析结果有统计学意义(图2)。

(1)敏感性分析:在纳入的12篇文献中剔除2个样本量较少(n≤30)及低质量的研究，得到合并效应量SMD=-0.33，95%CI为[-0.63，-0.04]，P=0.03，结果与剔出前结果基本一致(图3)。

图2　阿法骨化醇冲击治疗组与对照组治疗前后全段甲状旁腺激素森林图

图3　试验组及对照组治疗前后全段甲状旁腺激素敏感性分析森林图

表1　纳入研究所的基本信息

(2)发表性偏倚分析:绘制倒漏斗图发现，纳入的12篇文献完整地出现在图上(图4)，并且以合并效应量Z值为中心散开分布，基本对称，小样本的效应点基本分布在底部，大样本逐渐趋于在上部一个较窄的范围内，呈倒置漏斗形(图4)，可能无明显发表偏倚存在。

图4　阿法骨化醇冲击治疗组与对照组治疗前后全段甲状旁腺激素漏斗图

图5　全段甲状旁腺激素组分析森林图

(3)亚组分析:根据MHD患者的iPTH，分别对iPTH<500 pg/ml、iPTH>500 pg/ml进行亚组分析。结果提示无论iPTH位于哪个水平，阿法骨化醇冲击治疗组iPTH均较对照组下降明显，差异有统计学意义(图5)。

(4)安全性评价:所有纳入的12篇文献中,有5篇报道不良反应，如一过性高钙血症、恶心、眩晕。实验组与对照组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，所有不良反应均未采用特殊处理自然缓解。

阿法骨化醇冲击治疗组与对照组治疗前后血钙比较纳入的12篇随机对照研究中，阿法骨化醇冲击治疗组共340例，对照组共323例，经卡方检验进行异质性分析(χ2=2.11，P=1.00>0.1)，各研究间无异质性，选择固定效应模型进行Meta分析。阿法骨化醇冲击治疗组与对照组比较，合并效应量SMD=-0.10,95%CI为[-0.25,0.06]，P=0.22，Meta分析结果无统计学意义(图6)。

阿法骨化醇冲击治疗组与对照组治疗前后血磷比较纳入的12篇随机对照研究中，阿法骨化醇冲击治疗组共340例，对照组共323例，经卡方检验进行异质性分析(χ2=44.43，P<0.000 01)，各研究间存在异质性，选择随机效应模型进行Meta分析。阿法骨化醇冲击治疗组与对照组比较，合并效应量SMD=0.04,95%CI为[-0.30,0.37]，P=0.83，Meta分析结果无统计学意义(图7)。

图6　阿法骨化醇冲击治疗组与对照组治疗前后血钙森林图

图7　阿法骨化醇冲击治疗组与对照组治疗前后血磷森林图

阿法骨化醇冲击治疗组与对照组治疗前后钙磷乘积比较纳入的7篇随机对照研究中，阿法骨化醇冲击治疗组共225例，对照组共209例，经卡方检验进行异质性分析(χ2=17.05，P=0.009)，各研究间存在异质性，选择随机效应模型进行Meta分析。阿法骨化醇冲击治疗组与对照组比较，合并效应量SMD=-0.12,95%CI为[-0.47,0.23]，P=0.49，Meta分析结果无统计学意义(图8)。

阿法骨化醇冲击治疗组与对照组治疗前后碱性磷酸酶比较纳入的6篇随机对照研究中，阿法骨化醇冲击治疗组共207例，对照组共185例，经卡方检验进行异质性分析(χ2=24.69，P=0.000 2)，各研究间存在异质性，选择随机效应模型进行Meta分析。阿法骨化醇冲击治疗组与对照组比较，合并效应量SMD=0.37,95%CI为[-0.13,0.87]，P=0.14，Meta分析结果无统计学意义(图9)。

图8　阿法骨化醇冲击治疗组与对照组治疗前后钙磷乘积森林图

图9　阿法骨化醇冲击治疗组与对照组治疗前后碱性磷酸酶森林图

讨　　论

慢性肾脏病患者常合并SHPT，而其可引起多种并发症，如肾性骨病、尿毒症皮肤瘙痒、认知功能及性功能障碍、明显升高的心血管疾病发生率及死亡率[15]。高水平的血磷及iPTH在心血管事件的病理生理发展过程中起重要作用[16]。尿毒症患者机体内环境紊乱，多数表现低钙高磷状态。血钙是甲状旁腺中钙离子敏感受体(CaR)的内源性配体，当存在低钙血症时，CaR即对PTH基因转录进行负性调节，导致PTH迅速合成及大量分泌[17]。高血磷作为SHPT的独立危险因素，通过多种途径导致甲状旁腺细胞增生，进一步加重SHPT[18]。在肾功能衰竭患者中，1,25(OH)2D3合成障碍可使甲状旁腺细胞增生，导致大量合成及分泌PTH[19]。通过补充1,25(OH)2D3不仅能抑制PTH合成，并可抑制甲状旁腺细胞增生。其主要通过维生素D受体(VDR)介导而发挥作用。其减少PTH分泌主要通过以下两方面实现，一是VDR活化导致血钙升高，从而增加CaR亲和力；二是刺激甲状旁腺CaR数目的增加[20]。应用活化维生素D3类似物是临床上常见的治疗SHPT的手段。阿法骨化醇是骨化三醇的前体药物，经肝脏微粒体的羟化酶催化生成1,25(OH)2D3,促进肠道吸收钙，与甲状旁腺中的VDR结合，在基因转录水平抑制PTH合成及分泌[21]。

本文纳入的12篇随机对照研究主要通过搜索各数据库核心期刊已发表文献获得，所纳入的文献资料较可信、代表性较好，其设计方案基本一致，Meta分析结果显示在随机对照研究中。阿法骨化醇冲击治疗组与对照组进行Meta分析结果显示，试验组iPTH下降更明显，差异有统计学意义。偏倚因素的存在可能影响Meta分析的结果，需要对纳入分析的文献进行偏倚分析，本文采用敏感性分析和绘制漏斗图发表偏倚。在剔除样本量较小的研究后进行敏感性分析发现，其结果变化很小，结果较稳定。通过倒漏斗图分析可知，纳入的研究分布基本对称并且完整，各研究点围绕合并效应量分布，呈倒漏斗形。通过对iPTH<500 pg/ml、iPTH>500 pg/ml进行亚组分析提示，无论iPTH位于哪个水平，阿法骨化醇冲击治疗组iPTH均较对照组明显下降。试验组及对照组血钙、血磷、钙磷乘积均较治疗前升高，但都在正常范围内，两组比较差异无统计学意义。阿法骨化醇冲击治疗组与对照组碱性磷酸酶均较治疗前下降，两组比较差异无统计学意义。阿法骨化醇冲击效果治疗优于每日持续治疗，其起效快,作用明显。已有研究报道证实这一结果[22-24]。其机制可能为肾衰竭患者由于甲状旁腺组织中VDR 数目减少,对普通治疗浓度耐受,只有极高血药浓度才能恢复甲状旁腺对维生素 D的反应性。

在本篇Meta分析中存在以下几点缺陷，首先因纳入的原始文献仅极少数涉及生存率及生存质量等相关指标，故未就阿法骨化醇冲击治疗对MHD患者生存率、生存质量进行分析，后期研究数量增加以后需要进一步分析。第二，Meta分析的异质性较高，可能与样本量及发表年限相关。第三，对于未发表的文章可能存在漏查，部分文章因数据残缺未纳入研究。

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