肾脏配对捐献系统

程东瑞　Peter Song　综述　刘志红　审校

肾移植无论从短期效果或长期存活而言，已经被认为是终末期肾病(ESRD)的最佳疗法。美国一项研究表明，相比于持续透析的尿毒症患者，接受肾移植平均可延长存活时间>10年[1]。然而，由于移植器官严重短缺，使得等待尸体供肾成为一个漫长的过程。同时，由于活体肾移植受者移植肾平均存活要明显优于尸体肾[2]，因此，很多尿毒症患者往往倾向于接受活体肾移植，缩短等待时间，获得更好的移植效果和生活品质。然而，即使有愿意捐献的活体供肾，供受者之间也存在无法匹配的问题，这种不匹配包括血型不匹配或受者体内存在针对供者的供体特异性抗体(DSA)。

肾脏配对捐献(KPD)是近年兴起的用于解决活体肾移植领域供受者不匹配问题的新方法。KPD通常将2～3对或者更多不匹配的供受者之间进行供体配对交换，通过交换使得移植受者能够获得匹配的供体而接受肾移植。近十年来，KPD已经成为肾移植发展最为迅速的领域之一，在美国每年KPD数量自2003年至2009年已经增长3倍[3]。通过KPD能够扩大活体移植供者数量，使更多尿毒症患者能够尽早尽快的获得合适的肾脏，接受移植。在我国目前器官短缺的情况下，学习KPD，了解其开展的模式，对于今后我国肾移植有重大意义。

KPD的历史

KPD的理念最早由Rapaport[4]在1986年提出，而1991年在韩国开展了世界上第1例KPD，最初的KPD是2对血型不匹配供受者之间进行，1995年，韩国又进行了3对及4对供受者之间KPD[5]。1999年，在瑞士开展了欧洲第1例KPD[6]。美国在2000年由Johns Hopkins医院进行了第1例KPD[7]，经过几年的摸索和经验积累，2005年开始KPD进入快速发展时期，无论是KPD数量或开展模式都得到了快速上升。截止2013年，美国共完成KPD超过2 700例，近2年每年完成KPD数量超过500例[3]，每年KPD占所有肾移植的比例在近几年上升至3.5%左右。目前美国多数移植中心都独立开展KPD，不仅如此，为了增加KPD配对成功率及扩大活体供者池，很多移植中心联合进行KPD，如KPD联盟(APD)有83家移植中心参与，众多中心将供受者资源整合至APD中，使得供受者群体大大增加，提高了匹配成功的比例[8]，在此基础上UNOS尝试建立全国范围内KPD项目[9]。目前美国已成功实现了多达10对供受者参与的KPD移植。而荷兰则在2005年建立了全国范围的KPD配对体系，增加KPD配对成功概率[10](图1)。

在众多实践基础上，KPD模式呈现多样化，配对法则也渐趋完善。值得一提的是，Alvin Roth因为其对KPD优化配置法则的杰出贡献被授予2012年诺贝尔经济学奖。相关指南和数据管理系统的使用使得参与KPD的供受者数量大大增加，提高了配对成功率。

图1　肾脏配对捐献的发展史

KPD的理论基础及受益人群

近十年，KPD在美国获得迅速的发展主要基于以下的理论依据：相对于透析患者而言，移植受者的生存时间显著延长，生活质量明显提高，总体费用减低，因此让更多的ESRD患者首选接受肾移植治疗[1]。由于尸体供肾长期紧缺，活体移植的长期效果优于尸体肾移植[11]，因此对于有愿意捐赠供体的尿毒症患者而言，接受活体肾移植能够获得更多的益处。而活体移植供受者之间存在不匹配的情况，包括血型不匹配以及人类白细胞抗原(HLA)之间不匹配，制约了这部分患者接受活体移植。既往这部分患者只能进入等待名单开始漫长的等待；研究表明随着等待时间延长移植效果会下降，患者生存率降低，2011年美国大约有5万ESRD患者在等待中逝世，约2万患者因病情恶化而不能接受肾移植；因此ESRD患者尽快接受移植是第一位的努力方向；基于以上几点认识，通过KPD可使不匹配供受者之间进行配对交换，匹配合适的供体，尽早完成移植。

随着KPD模式不断完善和发展，其受益人群也在不断扩大，从最初的单纯血型不匹配到供受者配型不匹配如供受者之间交叉实验阳性，到HLA基因位点不匹配或匹配程度不理想、受者属于高敏患者[12,13]。最近将匹配患者纳入KPD成为一种新的思路，匹配患者的纳入扩大了供者池的规模，而匹配患者通过KPD可以获得匹配程度更好、质量更佳的器官及情感上的满足[14]。

KPD配对模式

1986年，Rapaport[4]首次提出肾脏配对捐献的概念，此后如何在不匹配的活体供受者之间进行配对，以使更多的患者可以从中受益成为研究的重点。而KPD模式也由最简单的2对之间配对捐献发展出了众多模式。最初KPD局限于供受者血型不相符之间进行，尤其是供受者之间A、B血型不相符进行配对交换，使得受者可以得到与自己血型相符的供肾进行移植。但对于供者AB型或者受者O型，单纯的血型互换则不易开展，因为与之互换的一对候选供者是O型而受者AB型，他们之间不存在血型不相符的情况，而往往是受者体内存在DSA，交叉实验阳性，此种情况下则建议可能将供者O型或受者AB型的不匹配供受者进入KPD系统[15]。

KPD系统最基本的模式为2对之间配对交换，也就是2对供受者之间互换供体，以使受者获得匹配的供体而接受肾移植。这一模式在全世界众多移植中心中被广泛的、成功的运用，也是采取最多的模式[5,10,16](图2a)。3对之间KPD是在2对的基础上再引进一对不匹配的供受者(图2b)。3对之间KPD通过促使配型不佳的供受者通过配对交换获得更好匹配度的肾脏，从而引入O型供者或AB型受者(图中第3对供受者)，不仅增加匹配的概率和移植数量而且一定程度解决了2对之间KPD模式中O型供者和AB型受者数量不足的问题。例如在2对交换模式中，O型受者很难找到合适的供者。3对之间配对交换通过纳入另一对不匹配供受者解决这个问题。在3对基础上进行更多对数的配对交换可纳入更多的不匹配供受者，但是这对供受者之间选择最佳的配对交换方案，对配对优化算法则提出了更高的要求[17,18]。在实践中，要同时实施6台手术(3对KPD)已经需要很大的后勤保障，更多对的KPD在实践操作中较为困难。

最初的KPD仅限于不匹配供受者之间进行，如何让更多的患者进入配对交换，人们进行了一系列的尝试。例如列表交换模式(图2c)，列表交换模式中，不匹配的供受者供者首先捐赠肾脏给等待肾移植队列中尿毒症患者，由分配系统进行分配。而作为交换，不匹配的受者获得在优先排队位置等待尸体供肾[19]。列表交换在于一方面通过供体的捐献使得队列中的等待者能够获得肾脏进行移植，而相应受者由于供者的捐献不仅获得了匹配的肾脏而且缩短等待时间[20]。但很多人担心列表交换对等待队列中O型患者不利，因为最常见的列表交换为非O型供者捐献肾脏，而O型受者获得优先权，以至于已经在排队的O型受者延长等待时间。

此外，将匹配供受者纳入KPD可使不匹配供受者中O型受者或AB型供者得以进行匹配[21]。有观点认为将匹配的供受者纳入KPD存在伦理上的不妥，毕竟让匹配的供者捐献肾脏给陌生人并不完全恰当。但更多的人认为匹配的供受者在自愿的情况下加入KPD后也能够获益，受者可以获得匹配程度更高和质量更好的肾脏如年轻男性供者，同时供者通过帮助陌生人获得情感上的满足。

目前认为通过KPD使得高敏患者获得合适的肾脏，是解决高敏患者移植的方法之一。传统对高敏患者进行降敏治疗后再进行移植被认为技术含量高、风险大且花费不菲，很多研究表明接受降敏治疗后患者肾移植短期效果虽然在可接受范围内，但长期效果并不理想。血型不相符供受者之间经过处理后进行移植，长期效果虽然优于高敏患者，但处理措施仍存在风险高、花费巨大的局限性。将KPD作为解决高敏患者的措施已经成为一种新思路。在此种模式下高敏患者的供受者将给予优先权与其他不匹配供受者之间进行配对交换，大大提高配对成功的概率。也就是如果几对不匹配供受者配对都可进行交换，高敏患者有优先权进行配对交换[22]。

由于美国允许无私活体捐献，通常无私活体捐献的肾脏提供给等待尸体供肾的患者，由系统进行分配。然而有些移植中心如密歇根大学肾移植中心尝试着通过将无私活体捐献的肾脏提供给KPD中的供受者，从而启动一系列配对交换移植以获得更多的移植数量。迄今为止，2种模式已经逐渐成功建立起来。第一种模式为多米诺骨牌捐献(DPD)，当无私活体捐献者捐献一只肾脏给KPD不匹配供受者中的受者，作为交换，受者相应的供体捐献肾脏给下一对不匹配供受者中的受者，而该受者相应的供者捐献肾脏给再下一对不匹配供受者中的受者，以此类推延续下去或者最后的供者捐献肾脏给等待尸体供肾名单中的患者。因后勤保障的原因，DPD目前最多限制4对不匹配供受者参与，这其中手术可以是或不是同步进行的[23](图2d)。目前通常所说的DPD特指2对交换最后桥接供者给等待名单[24]。第二种模式为非同步延伸无私捐献链(NEAD),NEAD与DPD相似方面为都需要无私活体捐赠的肾脏来启动捐献链，不同的是DPD移植为同步进行，而NEAD中捐献和手术可以非同步进行。在NEAD中最后的供者将会捐献肾脏给尸肾等待名单中的尿毒症患者，或者成为桥接供者,用于启动下一次NEAD。这种模式的风险在于桥接供者改变主意，因此对于桥接供者需要进行细致的评估[25,26]。2012年，在NEAD模式下《New times》杂志报道多达30对不匹配供受者参与接受肾脏移植手术(图3E)。

图2　肾脏配对捐献模式示意图

肾脏配对捐献中配对原则

有2个因素始终在促使KPD的模式不断完善和救治更多的ESRD患者：(1)如何最大程度的将不匹配供受者人群纳入KPD中；(2)如何在已纳入KPD的不匹配供受者之间匹配最佳化。最大程度将不匹配供受者纳入KPD池意味着增加供受者的多样性，更高匹配概率。但不匹配供受者之间如何配对最佳化则是一个非常复杂的优化问题。KPD中活体供者无法自主选择受者，而是通过配对法则选择合适的受者。因此对于KPD中决定肾脏配对的众多要素必须仔细考虑，对于如何定义什么是最佳配对也有很多不同的观点。美国国家器官移植行为准则上认为捐献的器官应该公平的分配给移植受者[27]。而器官分配共享系统(UNOS)将公平定义为实用性和公正之间获得平衡[28]。KPD通过创造机会让无法匹配的供受者之间能够移植，公正性则需要在受者、供者、移植中心及社会之间进行平衡。

KPD在美国的发展情况

美国的KPD虽然在2000年后才逐步开展，众多移植医院都非常重视KPD，将其视为移植治疗的一个增长点，在完善KPD流程的同时也非常重视对于KPD的宣传，各家移植医院网站都对KPD进行了单列，并详细介绍。同时在学术会议中也增加了KPD学术交流项目。正由于不断努力，美国KPD虽然起步较晚，但却是世界上发展最为完善的国家。同时KPD项目有整合的趋势，扩大KPD供者池增加配对概率，同时不断改进配对运算法则，开发公开、公正、透明的配对系统，使得美国KPD事业健康、高速发展，使更多的ESRD患者得到救治，提高患者及其家庭的生活品质。

小结：作为近10年兴起的理念和实践，受到各国的重视，KPD在解决不匹配供受者之间移植，缓解器官短缺等方面起着越来越重要的积极作用。在我国同样移植器官极其短缺，活体供受者之间存在很多不匹配的情况，很多不匹配供受者有希望通过交换获得合适供体的愿望。因此现阶段我们认真全面的了解、认识KPD有着重要意义。但KPD发展的同时还需要移植规范、法律法规的完善，更需要医务工作者在理念上接受KPD。在我国认识KPD，发展KPD尚有很长的路要走。

(致谢：感谢密歇根大学肾病流行病及费用成本研究中心的Dr.John Kalbfleisch和Dr.Alan Leichtman对文章中的背景材料给予的建议。)

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