慢性肾脏病患者冠状动脉钙化的发生机制和防治

谢红浪

近年发表的横断面流行病学调查研究发现，以估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/(min·1.73m2)和尿白蛋白升高为诊断标准，我国成年人慢性肾脏病(CKD)患病率已达10.8%。与普通人群相比，CKD患者心血管疾病(CVD)、心血管事件及其全因病死率增加。CKD时可通过多种危险因素导致CVD，包括高血压、白蛋白尿、同型半胱氨酸血症、脂蛋白A、载脂蛋白A、贫血、钙磷代谢紊乱、容量超负荷、电解质紊乱、氧化应激、炎症反应、营养不良、血栓及一氧化氮/内皮素失衡等。除此之外内皮组细胞数量减少、尿毒症毒素(如硫酸吲哚酚)及Klotho基因表达异常等，也是近年来认识到的CKD导致CVD的危险因素。血管钙化与冠状动脉粥样硬化、心肌梗死和恶性心律失常等心血管事件密切相关，因此冠状动脉钙化是CVD及其病死率的独立危险因素。周继生等研究发现，CKD患者冠状动脉钙化的发生率高达76.5%，其中多分支钙化的发生率高，进展快，发病年龄小，危害更大。

CKD冠状动脉钙化的发生机制

CKD患者的血管钙化主要发生在血管中膜(也称Mönckeberg动脉硬化)，尸检研究发现，一些无明确冠状动脉疾病史的CKD 4/5期和透析患者，虽然无明显的冠状动脉狭窄和内膜斑块钙化，却发现中膜明显钙化，并且可表现为连续性线样钙化，弥散于整个中膜层。虽然大部分冠状动脉钙化患者并无临床症状，却能增加血管僵硬度，降低血管顺应性，使脉压增宽，最终导致缺血性心脏病、心功能不全、心律失常等心血管事件的发生明显升高，反映了冠状动脉钙化的潜在危害性。CVD的传统危险因素如老龄、糖尿病、高血压、血脂紊乱等均可促进血管钙化的发生，而肾功能不全、矿物质和骨代谢失衡、微炎症、蛋白质营养不良、贫血和透析治疗更是CKD时加重血管中膜钙化的重要原因(图1)。鲍宏达等研究发现，CKD患者患者冠状动脉钙化积分与年龄、尿素氮、肌酐、血磷及钙磷乘积呈正相关，而与GFR和血红蛋白呈负相关，从而证实了尿毒症及钙磷代谢紊乱与冠状动脉钙化相关性。

图1　慢性肾脏病导致血管钙化的因素

血管钙化是血管壁病理性的钙盐沉着过程，与血管平滑肌细胞表型改变有关。由于血管平滑肌细胞和成骨细胞均来源于间充质干细胞，在适当刺激因子的作用下两者的表型可发生转变。取自钙化动脉的血管平滑肌细胞具有成骨细胞的特征，在体外实验中可发生矿化。与CKD相关的多种因素可加速血管平滑肌细胞的转化，如高磷血症可促使其表面runx-2、碱性磷酸酶和骨钙蛋白等成骨细胞标志物的表达，并刺激其矿化。血管平滑肌细胞转型之后，可产生大量的骨基质蛋白和矿化结晶并沉积于其中，该过程称为生物矿化，需要基质囊泡的参与，将钙和磷按比例转运至其中，在基质蛋白中形成矿化核心。来自血管平滑肌细胞的凋亡小体，起到与基质囊泡相同的浓缩钙质的作用。电镜观察发现，钙化似乎发生在囊泡表面和囊泡内，从而证实了基质囊泡介导了矿化过程。同步加速器辐射分析显示，钙化体中具有羟磷灰石和磷钙矿样物质，与骨骼矿化的过程极为相似。

CKD冠状动脉钙化预防

研究发现，血管钙化在早期CKD患者已呈多发趋势，而目前尚无行之有效的治疗方法。故早期预防和纠正CKD患者的高磷血症、高钙血症、活性维生素D缺乏及继发性的甲状旁腺功能亢进，对于避免血管钙化、降低心血管事件意义重大。

MESA(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis)前瞻性队列研究的亚组分析纳入439例无CVD的CKD患者，95%的患者血清磷在正常范围(0.81～1.45 mmol/L)，97%的患者为CKD 3期，研究发现血磷每升高0.32 mmol/L，冠状动脉钙化增加21%，胸主动脉钙化增加33%，主动脉瓣钙化增加25%，二尖瓣钙化增加62%。同样一项对1 846例血液透析患者的回顾性研究提示，高钙血症和钙磷乘积升高也可导致血管钙化及心血管事件的增加，与透析患者患病率及病死率增加密切相关。因此，应尽可能将CKD患者的血钙和血磷水平维持在正常水平。含钙磷结合剂有增加高钙血症和加重血管钙化的风险，但目前尚无强有力证据表明非含钙磷结合剂比含钙磷结合剂能改善患者预后，在能够使用含钙磷结合剂的情况下，可优先考虑使用含钙磷结合剂，必要时可与非含钙铝磷结合剂联合使用，以减少总钙的摄入。已有血管钙化、甲状旁腺激素低下或低转化性骨病的高磷血症患者，应限制含钙磷结合剂的使用。

活性维生素D是治疗继发性甲状旁腺功能亢进的常用药物，能改善CKD患者维生素D缺乏、纠正继发性甲状旁腺功能亢进，降低患者死亡率、改善患者预后。但是，活性维生素D可增高血钙、血磷水平，因此CKD患者应当严格掌握使用活性维生素D制剂的指征，从小剂量开始使用，通过监测全段甲状旁腺激素、血钙、血磷的变化趋势调整活性维生素D的剂量。

拟钙剂(如西那卡塞)和活性维生素D类似物(如帕立骨化醇)等药物为继发性甲状旁腺功能亢进的治疗提供了新的手段，有研究证实其单独或与其他药物联合使用，可延缓冠状动脉钙化进程；减轻主动脉、主动脉瓣和二尖瓣等钙化，降低患者的全因病死率和心血管病死率。

总之，CKD患者的冠状动脉钙化发生率高，危害性大，临床医师应当对其引起足够重视，早期筛查，早期发现，早期干预高钙、高磷血症、继发性甲旁亢等危险因素，以改善患者的长期预后。