髓过氧化物酶与急性冠脉综合征的相关性

范园春，夏 鹄

（1.安徽医科大学中国人民解放军第306临床学院；2.中国人民解放军第306医院急诊部，北京 100101）

髓过氧化物酶与急性冠脉综合征的相关性

范园春1，夏 鹄2

（1.安徽医科大学中国人民解放军第306临床学院；2.中国人民解放军第306医院急诊部，北京 100101）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的发病基础是不稳定斑块的形成、破裂、炎症反应、血小板聚集、继而血栓形成，使冠状动脉部分或完全阻塞，造成心肌急剧的缺血缺氧，而表现出一系列的临床综合征。随着炎症参与ACS发病机制研究的不断深入，特别是髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）作为其中最为代表性的炎症标记物正逐渐受到人们的关注。已有大量证据表明，在不稳定斑块内有大量髓过氧化物酶及其氧化物聚集，即可考虑髓过氧化物酶作为一种炎性介质参与不稳定斑块的形成与发展，而且对于冠心病的危险分层也具有十分重要的价值。该文结合最近国内外关于 MP0与冠心病的研究作一综述。

髓过氧化物酶；低密度脂蛋白；动脉粥样硬化；急性冠脉综合征

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的发病基础是不稳定斑块的形成、破裂、炎症反应、血小板聚集、继而血栓形成，使冠状动脉部分或完全阻塞，造成心肌急剧的缺血缺氧，而表现出一系列的临床综合征。随着炎症参与 ACS发病机制研究的不断深入，特别是髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）作为其中最为代表性的炎症标记物正逐渐受到人们的关注。已有大量证据表明，在不稳定斑块内有大量髓过氧化物酶及其氧化物聚集，即可考虑髓过氧化物酶作为一种炎性介质参与不稳定斑块的形成与发展，而且对于冠心病的危险分层也具有十分重要的价值。本文结合最近国内外关于MP0与冠心病的研究作一综述。

1 髓过氧化物酶的结构、来源、生物学作用

髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是由2条重链和2条轻链组成的四聚体。健康人MPO相对分子质量为150 kDa，MPO基因位于人类的第17号染色体（17p13），含有12个外显子11个内含子，调控其表达的因子是生长因子。MPO以三种亚型存在于髓系细胞中，分别为MPOⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型。三种亚型结构上的差异主要在重链，轻链的差异较小，最终导致它们在相对分子质量及疏水性等方面的不同。

MPO是粒细胞进入循环之前在骨髓内合成并储存于嗜天青颗粒中的一种血红素蛋白酶，主要存在于中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞中。多形核白细胞（PMN）是血管内 MPO的主要来源，分泌的MPO占全部循环 MPO含量的95%。MPO的释放是中性粒细胞活化的标志。

在生理情况下，MPO是天然免疫系统的一部分，抵御细菌、真菌等病原微生物入侵机体，是中性粒细胞活化的标志。当中性粒细胞被激活后，MPO则被释放入血，通过消耗氧化氢形成次氯酸，发挥杀灭微生物活性。然而，在发挥杀菌作用的同时，当过量氧化剂超过了局部抗氧化防御时，导致氧化应激，使正常组织受到损伤。大量流行病学及临床研究显示 MPO升高与急性冠脉综合征有明显相关性［1-3］，表明了 MPO通过氧化修饰作用促进动脉粥样硬化的形成，并参与了动脉粥样斑块的发展演变过程，进而导致动脉粥样斑块的不稳定或破溃。目前越来越多的证据表明 MPO可作为急性冠脉综合征一个新的预测因子。

2 髓过氧化物酶与冠心病的关系

活性氧簇的作用贯穿于动脉粥样硬化的全过程，从脂纹形成到 ACS发生。动脉粥样硬化是引起冠心病的潜在原因。随着对冠状动脉疾病发病机制研究的不断深入，越来越多的证据表明，动脉粥样硬化是血管壁的慢性炎症，是机体对血管壁损害的反应和修复过程。这种慢性炎症是以脂质、炎症细胞及坏死物质在血管壁内的不断聚集为特征的。其中MPO在冠状动脉粥样硬化的发生、发展及其急性并发症的形成中发挥重要作用。随着 MPO及其介导的反应产物在粥样硬化斑块中的发现，以及MPO的基因多态性对冠状动脉疾病易患性和危险分层的影响，确立了MPO在人类心血管疾病发生发展中有不可忽视的作用。

2.1 MPO参与粥样斑块形成的机制

2.1.1 氧化修饰低密度脂蛋白（LDL） MPO作用于氯化物形成次氯酸，作用于酪氨酸，产生酪胺酰基。二者都能改变LDL结构，氧化修饰LDL即为氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），成为容易被巨噬细胞摄取的形式。巨噬细胞通过其表面的清道夫受体CD36识别ox-LDL，胆固醇被巨噬细胞所吞噬，然后在该细胞内沉积，转化为泡沫细胞，而泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化斑块形成的病理标志。ox-LDL具有致动脉粥样硬化的作用，增加单核细胞的聚集和血管内皮细胞的黏附而促进管壁的血栓形成。

2.1.2 氧化高密度脂蛋白（HDL）或载脂蛋白 A1 （apo A1） 正常生理情况下，HDL通过逆转组织和血液中沉积的胆固醇至血液循环中，并促进其代谢及排泄功能，阻止动脉粥样硬化发展，从而发挥保护动脉壁的作用。apo A1为HDL的主要蛋白质成分，主要依赖ATP结合盒转运体（ABCA1）完成，它是细胞膜脂类主动转运体。Apo A1与ABCA1结合而被脂化，是胆固醇逆向转运的关键步骤。一旦MPO释放，氧化了HDL或者apo A1，Apo A1就不能与 ABCA1结合，HDL逆转胆固醇功能选择性被抑制，使细胞中胆固醇沉积过多，泡沫细胞形成，从而促进动脉粥样硬化发展［4］。

2.1.3 消耗一氧化氮（NO），导致内皮功能障碍

正常情况下，NO通过松弛平滑肌、抑制平滑肌细胞增殖、抑制表皮分子黏附和血小板聚集来发挥它的扩血管及抗炎功能。NO是 MPO的反应底物，MPO在生理条件下将 NO作为一种底物而被消耗，从而限制NO的生物利用度，使内皮功能障碍，MPO并通过跨细胞作用蓄积于内皮下间隙，限制了 NO的扩血管和抗炎作用，从而导致冠状动脉痉挛。

2.1.4 降解纤维帽，促进斑块破裂 斑块纤维帽是由单核细胞和平滑肌细胞产生的细胞外基质构成，纤维帽完整及稳定是粥样斑块稳定的前提。MPO产 生 的 HOCL可 直 接 激 活金 属 蛋 白 酶（MMP），该酶降解除多糖以外全部细胞外基质成分，而导致粥样斑块的不稳定，MMP的活化与斑块破裂有紧密关系［5］。另外，HOCL也可灭活特异性组织抑制剂TIMP-1，使MMP和TIMP-1之间的平衡被打破，而使活化的 MMP进一步增加，最终促使斑块不稳定，甚至破裂或糜烂、血栓形成。

2.2 髓过氧化物酶对急性冠脉综合征的诊断价值

急性冠脉综合征包括不稳定性心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）、急性非ST段抬高性心肌梗死（non-ST segmentelevation myocardialinfarction，NSTEMI）、急性 ST段抬高性心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）。目前临床所应用的血清生化标记物如肌红蛋白（MYO）、肌钙蛋白（cTn）、心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），它们均为心肌坏死标记物，多在发病3～6 h后才升高，由于它们本身释放入血延迟，早期并不能在血液中检测出来，所以只能诊断明确的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI），但并不能诊断UAP。故目前ACS早期诊断仍然是个挑战。

UAP为ACS最早期的表现，是不稳定斑块形成所致。因 MPO通过多种机制参与并促进不稳定斑块形成与发展，能够引发冠状动脉循环的急性炎症，故它的表达水平增高、活性增强。因为它是发生 ACS的原因并非该疾病所致结果，故它在血中出现时间要早于 MYO、CK-MB。Sawicki［2］一篇关于MPO诊断ACS的研究，结果显示急性冠脉综合征组的MPO较非急性冠脉综合征明显升高；MPO在急性冠脉综合征的AUC曲线下面积为0.906（95% CI：0.889～0.948，P＝0.0001），当 MPO选择95% （MPO＞446 pmol·L-1）或97.5%（MPO＞527 pmol ·L-1）为切点时，在不稳定心绞痛人群中，MPO敏感性大于 cTnI；在急性冠脉综合征发病 6 h内 cTnI阴性的患者，其中 25%病人 MPO是阳性的；可见MPO在不稳定性心绞痛的早期诊断是有临床意义的。另外，该研究还显示MPO联合 cTnI诊断心梗时较单用cTnI诊断的敏感性明显提高（STEMI 86.2%升至92%，STEMI 91.8%升至100%）。国内王亚男等学者［6］研究发现急性冠脉综合征病人血清中MPO水平显著高于稳定性心绞痛组，MPO是急性冠脉综合征的独立危险因素。以上研究表明MPO可作为不稳定斑块形成的一个生化标记物，是独立于心肌坏死之外的一个预测因子。

目前多个研究表明 MPO在稳定性冠脉疾病的患者中并无显著升高。Graner等［3］的一篇关于MPO识别胸痛表现的ACS患者诊断效能的研究，结果显示 ACS患者 MPO水平与稳定心绞痛相比有显著性差异，而稳定性心绞痛和非冠脉疾病患者血清MPO水平无差异。国内严炳存等学者［7］研究得出稳定性心绞痛组血浆 MPO水平与正常对照组相比无统计学差异。同样，Roman等［8-9］亦得出一致结果。

2.3 髓过氧化物酶对急性冠脉综合征患者远期心血管事件的预测作用 体内 MPO水平与ACS患者远期出现临床事件的风险有明显相关性。Baldus等［10］进行 CAPTURE试验，观察 1 090例 ACS病人基线血清 MPO水平，并随访6个月记录死亡和发生心肌梗死情况。结果显示随着基线MPO水平升高，心血管事件发生率明显升高。该试验将 MPO分为3组，MPO-1组 ＜222 μg·L-1、MPO-2组222～350 μg·L-1、MPO-3组 ＞350 μg·L-1，结果显示 MPO-3组的患者心血管事件发生率明显高于与 MPO-1组的患者（72 h时 P＝0.004；30 d，P＝0.008；6个月，P＝0.012）。该文献还显示MPO水平与cTnT、sCD40L、CRP和心电图 ST段变化无相关性，但MPO水平升高，患者心脏危险性明显增加，尤其是MPO识别 cTnT＜0.01 μg·L-1的患者发生远期心血管事件的危险性。Chen Y等［11］的一个荟萃分析，纳入3 902例 ACS患者，将其分为高 MPO组和低 MPO组，随访30～2 000 d，观察随访期内再次发生心血管事件（心肌梗死、冠脉旁路移植、ACS再灌注、心脏猝死）的情况。结果发现高MPO组患者发生的心脏事件较低MPO组明显增多，二者具有统计学差异（P＜0.000 01，RR 1.84，95%CI 1.42～2.37）。国内汤峻［12］等研究亦得出高浓度 MPO组ACS患者再次发生心血管事件的频率显著高于低浓度MPO组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 髓过氧化物酶基因多态性与急性冠脉综合征的相关性 在 MPO基因上发现的第一个基因变异出现在第10个外显子的 C／T转变，它导致了遗传性MPO缺陷性疾病。临床研究表明MPO在动脉粥样硬化疾病中起一定作用。MPO缺陷的个体罹患心血管疾病的危险性明显下降［13］。目前研究最多的是位于启动子区域 -463 G／A多态性，它与许多疾病有一定的关系，如肺癌、白血病、多发性硬化症、血管炎、心血管疾病等。研究表明，MPO基因上游的 -463多态位点处 G／A的变异会引起 MPO表达水平的改变，该位点 G等位基因的表达可以提高MPO基因的转录起始活性，从而提高MPO基因的表达水平。Nikpoor等［14］有关MPO基因多态性与法裔加拿大人的冠状动脉疾病相关性研究结果显示，冠心病患者 G基因较 A基因高表达（OR值为0.639，95%CI为0.436～0.937），A基因表达者OR值为0.138，95%CI为0.040～0.937，结果显示在冠状动脉患者中 MPO等位基因 A的发生频率较小，MPO基因 -463 G／A多态性对冠状动脉疾病发生的风险有一定的影响。另外据文献报道，位于启动子区域SP1结合位点处存在另一个 -129 G／A多态位点，该处等位基因 A的表达可降低血清 MPO水平［15］。研究表明，-129 A等位基因的表达可降低健康者单核细胞内MPO活性［16］，推测 -129 G／A多态位点等位基因A的表达有可能降低冠状动脉疾病的患病风险。

2.5 髓过氧化物酶与急性冠脉综合征的治疗ACS是粥样硬化斑块破裂或糜烂伴随血栓形成，造成血管狭窄或堵塞引起的。斑块成分是决定斑块稳定性的主要因素，其中炎症贯穿于动脉粥样硬化病变发生、发展及演变的全过程。MPO即作为一种炎性介质，有作为氧化应激的一个产物参与动脉粥样硬化形成的各个阶段，已有研究者设想通过抑制炎性反应及MPO活性来抑制粥样硬化进展。一些研究显示他汀类药物可抑制MPO基因表达，从而减少 MPO源性的氧化物。Zhou等［17］评估了阿托伐他汀对于 MPO及 CRP的影响，他们选取了 78例ACS患者，将其分为两组，治疗组和对照组，治疗组给阿托伐他汀 10 mg·d-1，与未服用降胆固醇类药物的患者进行对比分析。1周后化验显示，阿托伐他汀组MPO下降幅度大于对照组（P＝0.01）。Ndrepepa等［18］研究也发现服用他汀类药物的 ACS患者与未服用该类药物的患者比较，结果显示服用他汀类的患者 MPO水平较对照组明显降低（P＜0.001），与其他学者研究结果一致。国内王光友等学者［19］一篇不同剂量瑞舒伐他汀早期干预对急性冠脉综合征患者血脂及hs-CRP的影响的研究，将患者随机分为大剂量治疗组（40 mg，每天一次）和常规剂量治疗组（20 mg，每天一次），结果显示治疗7 d后20 mg，每天一次及40 mg，每天一次瑞舒伐他汀治疗组的HDL、LDL较治疗前均有降低（P＜0.05），而且40 mg，每天一次治疗组hs-CRP水平显著降低，常规剂量治疗组hs-CRP无明显下降。即该研究得出瑞舒伐他汀不仅可以调脂稳定斑块治疗 ACS，而且大剂量使用还可抑制炎性反应，从而干预 ACS的进展。在临床应用中，他汀类是当前有效的降低血脂的药物，在 ACS的治疗中颇受重视，它除了具有调脂稳定斑块作用外，还有改善内皮功能、促使内皮一氧化氮合酶表达、抗炎、抗氧化、促炎症因子减少、稳定斑块纤维帽等作用。另外有学者提出，肝素可阻止并逆转 MPO与内皮细胞的结合，故可通过使用肝素去除 MPO从而延缓 ACS进展［20］，需进一步研究。

3 髓过氧化物酶的临床应用前景

心脏生物标记物对急性冠脉综合征的诊断具有重要作用，因MPO参与粥样硬化从脂纹形成到发展为急性冠脉综合征的整个病理过程，故MPO作为一种新的心脏标记物有其自身的优点。第一，在急性冠脉综合征诊断方面，MPO浓度升高较传统的标记物出现时间早，在临床症状出现2 h后，MPO已经开始升高，在血液中就可被检测到，较目前广泛应用于临床的判断心肌细胞受损的 cTnT提前出现。故如果在早期用 MPO联合传统心肌标记物可提高早期 ACS的诊断率。第二，MPO的检测价值与传 统 的 生 物标 志 物 （cTn、H-FABP、hs-CRP、sCD40L等）相比，为 ACS较为独立的预测因子，尤其是对于 cTn阴性的患者，MPO的诊断价值更高。以上两方面支持 MPO可作为诊断ACS的早期心肌标记物，尤其是对于不稳定性心绞痛，意义更大；另外 MPO与上述标记物联合使用同样亦可提高对心血管预后评估。由于MPO是一种炎性介质，在其它部位有感染时 MPO也有可能升高，故其对心血管系统的特异性还有待斟酌。

目前MPO有多种检测方法，包括ELISA或自动检测仪。标本可选择血浆或血清，有的选择柠檬酸盐管、EDTA管或肝素管收集标本。Shih等人［21］研究显示使用血清标本和肝素管收集的标本检测出的MPO水平较EDTA管收集标本的MPO水平高，认为MPO从白细胞漏出所致；故标本选择和处理方法尚无一致看法，还需继续研究。关于ELISA或自动检测仪两种方法，Zelzer等［22］认为二者无明显差异。

4 总结及展望

综上所述，MPO既是系统性的炎症介质，又是氧化应激的标记物，它能通过多种途径参与了动脉粥样硬化的发生、发展及演变，引起斑块不稳定，促进冠状动脉痉挛或血栓形成，故对于急性冠脉综合征的早期诊断尤其是不稳定心绞痛具有重要价值，还可以评估患者预后。既然发现 MPO参与急性冠脉综合征的发病机制，故有望作为治疗靶点开拓新思路。国人 MPO基因多态性与冠状动脉疾病之间的关系有待进一步研究证实，更好的指导临床，降低冠状动脉疾病及心血管时间的发生。目前对MPO检测方法及标本处理，意见不一，需要对其更进一步的研究。

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10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.003

2013-08-15，

2013-11-22）

范园春，女，硕士研究生

夏 鹄，女，主任医师，硕士生导师，研究方向：急诊医学，E-mail：xiahu306＠163.com