转移性肾细胞癌药物治疗方法的研究

吕香君，张 旭

（中国人民解放军医学院，中国人民解放军总医院泌尿外科，北京 100853）

◇综述与讲座◇

转移性肾细胞癌药物治疗方法的研究

吕香君，张 旭

（中国人民解放军医学院，中国人民解放军总医院泌尿外科，北京 100853）

肾细胞癌在我国的发病率逐年升高，且对于放化疗不敏感，免疫治疗效果有限，尤其是转移性肾细胞癌的预后较差。该文就转移性肾细胞癌的药物治疗方案的作用机制、现状及展望进行综述。

转移性肾细胞癌；药物治疗

肾细胞癌是肾小管起源的肾脏恶性肿瘤，占了全部肿瘤的3%。在2012年，一项美国癌症统计数据显示，肾细胞癌年发病率接近 64 770例，死亡13 570例［1］。在我国，肾细胞癌的发生率也呈逐年上升的趋势。吸烟、肥胖、高血压等被认为是肾细胞癌的危险因素，并且增加了其发生率。此外，医学影像学，如B超、CT、MRI的广泛应用也提高了肾细胞癌的检出率［2］。

肾细胞癌占肾脏和肾盂肿瘤的95%，且大多数肿瘤发现时为局限肿瘤，尽管有远处转移的征象，外科手术成为局限性肾细胞癌的主要治疗手段。然而，约有20%～40%的局限性肾细胞癌的病人在肾根治术后或肾部分切除术后发生局部复发或远处转移。一旦发生复发及远处转移，患者预后较差。因此，转移性肾细胞癌的药物治疗的研究越来越受到关注。

1 肾细胞癌的药物治疗方法

经过外科手术切除肿瘤，低危的早期肾细胞癌患者5年生存率 ＞90%，而中危高危的患者5年复发转移率可达30%～40%［3］。因此，肾细胞癌的药物辅助治疗主要用于中危、高危的经外科手术切除后的早期肾细胞癌和晚期肾细胞癌的患者。

1.1 免疫治疗 从19世纪80年代开始，白介素2 （IL-2）和干扰素ɑ（IFN-ɑ）成为晚期肾细胞癌的标准治疗方法。可以选用IL-2，或IFN-ɑ单独使用，或两者联合使用的治疗方法。通过多个临床研究的结果显示，免疫疗法在晚期肾癌患者中，其个体有效率在15%～31%之间。然而，对于改善无病生存率和总体生存率方面并没有显著提高［4］。在 IL-2，IFN-ɑ联合治疗，同时加用 5-氟尿嘧啶（5-FU）可以增加转移性肾细胞癌的个体有效率，提高至18%～39%，而对于无病生存率方面仍没有明显改善［5］。同时，治疗性的疫苗也进入了临床研究中，作为疫苗的经过辐射的自体肿瘤细胞混合卡介苗（BCG）与自体肿瘤衍出的热休克蛋白（糖蛋白 96）-缩氨酸复合体（HSPPC-96）在多个随机对照临床研究中均证明没有延长患者的无病生存率［6］。

总的来说，对于肾细胞癌，免疫治疗并没有取得可靠的肯定的疗效。至今为止的报道也没有发现治疗性疫苗对于肾细胞癌的确切疗效。

1.2 激素治疗 由于己烯雌酚被发现能够在仓鼠体内诱导肾细胞癌的恶性进展。进一步的动物实验也证明激素治疗能够抑制肾细胞癌。同时，61% ～75%的肾细胞癌被报道表达了雌激素和雄激素的受体，因此，肾细胞癌被认为是有潜在的激素作用机制的。然而，对于直接运用激素治疗晚期肾细胞癌却只有2%～6%的个体反应率［7］。因此，激素治疗并不推荐用于肾细胞癌外科手术后或晚期肾细胞癌的辅助治疗。

1.3 靶向治疗 肾细胞癌的靶向治疗是20世纪开始陆续进入临床，其药物机制是基于肾细胞癌的分子生物学和病理学的研究，包括肿瘤发生以及上皮细胞内环境等。肾癌的靶向治疗的机制主要基于两个通路：VHL-HIF通路和mTOR通路。从1993 年von Hippel-Lindau（VHL）基因在肾细胞癌中突变发现以来，对于肾细胞癌的分子生物学的研究取得了重要的成果。VHL基因位于3p25，由三个外显子构成，编码了 pVHL蛋白。pVHL蛋白有多种功能，其主要功能是作为一个 E3泛素连接复合体的底物识别模块，促进缺氧诱导因子（HIFs）的氧依赖性泛素化［8］。哺乳动物的雷帕霉素蛋白质（mTOR）是一个分子量约280 kd的蛋白，包括一个羧基端丝氨酸／苏氨酸区域。mTOR复合体1在60%～85%的肾透明细胞癌中被激活，在非透明细胞的肾细胞癌中也有相似的高表达。mTOR复合体1可被雷帕霉素和其类似物抑制，在研究中发现其具有调节细胞生长和细胞代谢的作用，同时还有抑制细胞自我吞噬和调节线粒体功能等。在对肿瘤细胞的研究中，抑癌基因VHL的缺失增加了HIF转录因子的活性，导致了血管内皮生长因子（VEGF）的高表达。同时，HIF的活性可以通过 mTOR通路增强。这都促进了肿瘤血管的生成，从而给肿瘤的生长提供必要的养分供应［9］。因此，肾细胞癌的主要靶向治疗药物有VEGF抑制剂（贝伐单抗），mTOR抑制剂（依维莫司，替西罗莫司）以及多靶点抑制剂（TKIs）（索拉菲尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼）。

在应用 VEGF抗体和TKIs治疗晚期肾细胞癌的临床研究中，都在提高无病生存率和总体生存率方面取得了显著的效果，从而成为了临床应用的治疗转移性肾细胞癌的一线药物［3］。依维莫司和替西罗莫司作为VEGF一线治疗后的二线治疗药物［10］。然 而，一项 前 瞻性 的 研究 SORCE （NCT00492258）发现，最初认为使用索拉菲尼的毒副反应为 20%，而观察的结果其毒副反应高达35%，而大部分的毒副反应造成了治疗的不连续性甚至终止。对于 VEGF和TKIs靶向治疗肾细胞癌的潜在长期的副作用仍然不明，并且需要更长时间的临床研究随访。

2 转移性肾细胞癌的序贯和联合治疗

在19世纪90年代初，由于肾细胞癌对化疗不敏感，且对免疫治疗仅有少部分有效，转移性肾细胞癌的患者的预后很差。而这种情况在2005年索拉非尼面世之后有了很大的改善。到目前为止，靶向治疗药物主要是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼和血管内皮生长因子（VEGF）-单克隆抗体贝伐单抗。联合干扰素和雷帕霉素抑制剂（mTOR）：依维莫司，替西罗莫司使用。尽管在转移性肾细胞癌的治疗上取得了较好的效果，平均生存率为2年，较前提高了一倍，但是5年生存率依然较低，仅约 12%［11］。

2.1 转移性肾细胞癌的序贯治疗 转移性肾细胞癌的序贯治疗是目前指南推荐的标准的治疗方案。对于一线治疗的选择是基于多个大样本的随机临床试验得出。现行的肾细胞癌治疗指南中建议低危和中危的患者单用索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼或联合贝伐单抗和干扰素治疗［3］。而对于二线治疗的方案现在仍存争论，mTOR抑制剂，高选择性TKIs：阿西替尼，或者其他类型的 TKIs目前均可以作为二线治疗的备选［10］。

一线治疗出现病情进展时，转换药物治疗方案的建议主要有以下5个方面：（1）病情缓慢进展时：对于换药的考虑应该非常慎重，可以不必改变治疗方案，继续原方案治疗。（2）病情快速进展时：应当立即换药。对于一线采用 TKIs治疗无效的患者，应考虑更换药物类型，如mTOR抑制剂类药物。（3）对于治疗出现复杂性进展，如一个病灶稳定，而其他病灶进展时：应该考虑针对孤立的进展病灶的可能的治疗方法，如手术切除，放疗，射频消融等，同时继续原方案治疗。（4）出现新发病灶：如果较前病情监测发现了明显的新发病灶时，应立即更换治疗方案。（5）治疗出现不能耐受的副作用时：任何治疗方案的选择都应该以尽量减少患者副作用为目的。明显的药物毒性和副作用一般出现在二线仍使用 TKIs药物治疗时，但是，如果副作用是高血压、腹泻、口腔炎等能够积极治疗且疗效较好时，可以不必更换治疗方案［12］。

目前有临床研究报道的转移性肾细胞癌的序贯治疗方案主要如下：（1）一线：细胞因子 +二线：TKIs；（2）一线：TKIs+二线：mTOR抑制剂；（3）一线：TKIs+二线：TKIs。对于序贯三线治疗的方案，目前并没有一线、二线、三线均使用 TKIs类药物治疗的三期临床报道。临床研究较多的三线治疗方案为：一线：TKIs+二线：mTOR抑制剂 +三线：TKIs，以及一线：TKIs+二线：TKIs+三线：mTOR抑制剂。

2.2 转移性肾细胞癌的联合治疗 由于肿瘤的增殖和转移需要激活很多不同的作用通路，同时，一条信号转导通路也会在不同的层面发挥作用，因此对于提高治疗效果，多种药物的联合治疗也是转移性肾细胞癌治疗的一种可行方案。联合治疗的理念主要是垂直层面和水平层面的肿瘤抑制。

垂直层面的抑制是指使用同一通路的多个靶点药物抑制这一通路的表达和功能，如贝伐单抗和TKIs的联合运用，主要是贝伐单抗联合索拉非尼和舒尼替尼的治疗方案。一般的治疗剂量是贝伐单抗 10 mg·kg-1+舒尼替尼25 mg或50 mg［13］，以及贝伐单抗 5 mg·kg-1+索拉非尼 200 mg或 400 mg［14］。目前最新的仍处于研究中的垂直层面抑制方案为TKIs联合其他抗血管生成的药物，如血管生成素1／血管生成素2生长因子（Ang1／2）和 Tie受体（有免疫球蛋白样和EGF样结构的酪氨酸激酶）。

水平层面抑制的目的在于同时抑制参与肿瘤增殖和转移的两个不同通路，同时能够减少使用单一药物的耐药性。目前主要是 TKIs联合mTOR抑制剂的治疗方案。几个临床研究的方案和剂量只要是：舒尼替尼 25 mg+替西罗莫司 15 mg· wk-1［15］，舒尼替尼 37.5 mg+依维莫司 30 mg· wk-1［16］，贝伐单抗 10 mg·kg-1+依维莫司10 mg ·d-1［17］，贝伐单抗10 mg·kg-1+替西罗莫司25 mg·wk-1［18-19］。帕唑帕尼 +替西罗莫司的临床试验由于副作用太大终止［20］。此外，PI3K通路和 ALK1受体［21］等其他的通路作为水平层面联合药物抑制的研究也在进行中。

此外，转移性肾细胞癌的联合治疗还包括靶向药物联合持续小剂量的化疗，这一类的联合治疗在动物实验中已经证明对肿瘤进展的控制起到积极的作用［22］。同时，国内外越来越多的对于肾细胞癌发生发展机制方面的研究，如金属蛋白酶等，也为肾细胞癌的治疗提供了更多可能的靶点［23］。

综上所述，转移性肾细胞癌的药物治疗，尤其是靶向药物的发现和临床使用已经使其生存率有了显著提高，对于药物治疗时肿瘤进展的病人，也可以采用序贯和联合治疗的方法进行系统治疗提高总体生存率。同时，新的治疗靶点和作用通路的发现，会为转移性肾细胞癌的药物治疗提供更多机会和选择。

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Drug therapy of metastatic renal cell carcinoma

LYU Xiang-jun，ZHANG Xu
（Department of Urinary Surgery，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China）

The incidence of renal cell carcinoma in China increases year by year.Renal cell carcinoma is not sensitive to radiation and chemotherapy，and the effect of immunotherapy is also limited，especially for the metastatic renal cell carcinoma.The objective of this paper is to discuss the drug therapy and mechanism of metastatic renal cell carcinoma and to summarize the status quo and prospects.

metastatic renal cell carcinoma；drug therapy

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.001

2013-12-14，

2014-02-14）

吕香君，女，博士研究生

张 旭，男，主任医师，博士生导师，研究方向：泌尿系肿瘤及微创泌尿外科，E-mail：xzhang＠foxmail.com