系统性红斑狼疮早发动脉粥样硬化机制的研究进展

常文静，蔡 辉

(南京军区南京总医院中西医结合科，江苏南京 210002)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种主要发生于青年女性，累及多系统多器官的自身免疫性疾病。近年来，随着诊治水平和治疗措施的显著提高，使SLE患者的生存率明显提高，但研究发现心血管病已成为SLE患者死亡的主要原因之一。高血压、糖尿病、高血脂等传统危险因素在SLE患者中更常见，但并不能完全解释SLE患者早发动脉粥样硬化。越来越多的研究从SLE特异性出发，发现细胞因子、自身抗体、细胞调节、抗风湿药物应用等在SLE早发动脉粥样硬化的发病机制中的作用越来越受到关注，深入研究SLE早发动脉粥样硬化的致病作用，将有助于防治SLE患者的心血管病，提高SLE患者生存率。

1 SLE心血管病流行病学

SLE患者死亡率呈双峰分布现象，早期多死于狼疮活动和感染，晚期主要死于早发动脉粥样硬化相关心血管病。SLE心血管风险增加通常发生于青年女性患者，与年龄相匹配的对照组相比，心血管风险增加超过50倍［1］。Framingham危险因素在一定程度上加速SLE心血管病的发生和发展，但并不能完全解释心血管事件增加的原因。研究显示，SLE患者动脉粥样硬化以每年10%的速度进展，除外其他因素外，年龄大和病程长与动脉粥样硬化独立相关，这可能与长期的免疫失调促进动脉粥样硬化相关［2］。

SLE早期就可出现血管功能异常。颈动脉斑块发生率在35岁以下的SLE患者为21%，65岁以上的患者达100%［3］。冠状动脉通常累及SLE患者，有超过一半的患者有非钙化性斑块［4］。冠状动脉微血管血流储备受损，即使在冠状动脉造影非常正常的患者中也存在［5］。这些研究结果表明，微血管损伤和功能障碍是SLE相关心血管病理的一部分。

2 传统危险因素与SLE心血管风险

SLE心血管风险并不能完全用传统的Framingham中的危险因素解释。最近一项研究［6］表明，吸烟可能是增加SLE心血管风险的最主要的传统危险因素。由于肾炎的发病率很高，因此，高血压常见于SLE患者，并可能有助于心血管病的发展。

SLE患者通常伴有血脂异常，表现为高密度脂蛋白水平降低，低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和甘油三酯水平升高。这些变化可能与脂蛋白脂酶水平降低导致乳糜微粒异常相关。有研究［7］显示，SLE患者促炎高密度脂蛋白水平显著升高，不能保护低密度脂蛋白氧化，从而促进内皮损伤，增加亚临床动脉粥样硬化。但目前仍不清楚脂质氧化增加的机制，可能与SLE活性氧、氮物质和抗蛋白质加合物水平升高相关，且与疾病活动度相关，这可能提供了脂蛋白氧化的环境，从而有利于促进动脉粥样硬化。另外，微量白蛋白尿、胰岛素抵抗和高同型半胱氨酸等其他代谢异常，也常见于SLE，可能参与了动脉粥样硬化和冠状动脉钙化。

3 细胞因子与SLE心血管病

与 RA 相比，TNF-α、IL-6、IL-1β 等经典炎性细胞因子在SLE的发生发展中不发挥重要的致病作用。IFN-α和其他Ⅰ型IFN可能在SLE的发病机制和临床过程中起着关键作用。大量的证据表明Ⅰ型IFN可通过增加血栓形成、内皮损伤，损害血管修复，促进泡沫细胞形成和动脉炎症浸润，促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展，从而增加SLE心血管风险。

3.1 血栓形成 SLE患者血小板活化，上调IFN调节蛋白PRKRA、IFTM1和CD69，笔者推测干扰素源性免疫复合物能刺激IFN-α，上调巨核细胞Ⅰ型IFN调节基因和蛋白，从而促进SLE血管疾病的进展［8］。有研究［9］显示，SLE 易感小鼠Ⅰ型 IFN 水平升高，能增加血小板活化、白细胞形成和血小板聚集。这些研究表明，Ⅰ型IFN可能是促进SLE血栓形成的额外因素。

3.2 异常的血管修复 SLE患者的血管损伤和内皮修复之间存在不平衡，这可能加速斑块的进展。SLE患者循环内皮细胞凋亡增加，这与内皮功能障碍和组织因子产生相关。另外，SLE患者循环内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)和循环生血管细胞(circulating angiogenic cells，CACs)水平下降、功能障碍，从而有利于血管修复，但这些细胞水平和/或功能的下降与心血管病的发病率和血管损伤的危险因素呈负相关。SLE患者和小鼠EPC/CACs是促凋亡的，即使在疾病的稳定期，表现为促血管生成分子合成下降，形成血管结构能力受损，分化内皮细胞成熟障碍［10-12］。因此，SLE患者存在着损伤的内皮修复，从而加速斑块的进展。

Denny等［11］报道 IFN-α 能介导 SLE EPC/CACs分化障碍，且抑制IFN通路能恢复EPC/CACs表型。IFN-α和其他Ⅰ型IFN可通过抑制促血管生成因子IL-1β、血管内皮生长因子，增加炎性活化，上调IL-18和抗血管生成IL-1受体拮抗剂而介导异常的血管修复［12-13］。SLE患者Ⅰ型IFN升高与内皮功能下降相关，且与颈动脉内中膜增厚和冠状动脉钙化相关［14］，这进一步支持了Ⅰ型IFN在SLE早发血管损害中的作用。此外，还有研究［11-12］表明，SLE患者存在抗血管生成表型，表现为体内肾脏血管密度降低、血管稀疏，且与上调肾脏和血清IL-1受体拮抗剂和下调肾脏和血清血管内皮生长因子相关。

3.3 动脉粥样硬化 近年研究显示Ⅰ型IFN在一般人群和SLE动脉粥样硬化中发挥着重要作用。Ⅰ型IFN诱导信号和IFN-α诱导的浆细胞样树突状细胞在动脉粥样硬化斑块中增加［15-16］，且消除浆细胞样树突状细胞能保护小鼠动脉粥样硬化［17］。另外，IFN-α能使斑块中骨髓树突状细胞敏感化［15］，并激活斑块中 CD4+T细胞，增加 TNF相关凋亡诱导配体的表达，导致斑块稳定细胞的细胞毒性，从而增加斑块破裂的风险［16］。

Ⅰ型IFN对巨噬细胞功能的影响可能与心血管病的发展相关。体内研究显示IFN-α或IFN-β能增加血管巨噬细胞的浸润［9，15］。另外，IFN-α 能上调巨噬细胞清道夫受体表达而增加氧化低密度脂蛋白的摄取和泡沫细胞的形成［18］。Goossens等［15］研究显示抑制动脉粥样硬化易感小鼠IFN通路能减少斑块的严重程度以及巨噬细胞和T细胞的浸润。还有研究［9，14］显示血清 IFN活性与 SLE患者亚临床动脉粥样硬化呈正相关。IL-6、IL-17和TNF等其他细胞因子在SLE动脉粥样硬化中的潜在作用还需进一步研究。

4 自身抗体

SLE是一种多种自身抗体产生的免疫性疾病，其中的一些可能导致心血管病的发展。β2-糖蛋白I在血管斑块中十分丰富，已经提出具有抗动脉粥样硬化的作用。有研究［19-20］显示，抗磷脂抗体与踝肱指数异常相关，且其滴度与颈动脉粥样硬化相关。抗调节蛋白抗体可能促进心血管病的进展，如抗高密度脂蛋白和抗载脂蛋白A-I水平在SLE患者中显著升高，且升高程度与疾病复发相关。抗脂蛋白脂酶抗体水平与SLE疾病活动度呈正相关，且可能促进甘油三酯的升高。抗Ro-52抗体与EPC/CAC功能障碍和IL-18水平相关，可能在SLE心血管病进展中起作用［13］。另外，补体活化和免疫复合物形成也可能促进SLE动脉粥样硬化的进展，但其具体作用仍需进一步研究。

5 细胞调节

T细胞和B细胞在SLE发病机制中起重要作用，但在 SLE心血管风险中的作用尚不清楚。CD4+T细胞可能在SLE心血管病中起作用，有研究［21］显示，SLE易感LDLr(-/-)小鼠血管炎症显著增加，且动脉斑块CD4+T细胞浸润显著增多。中性粒细胞异常在SLE血管损伤中起重要作用，从SLE患者外周血单核细胞分离的低密度粒细胞，能显著增加TNF-α、IFN-γ、Ⅰ型IFN分泌和内皮细胞细胞毒性，且Ⅰ型IFN使内皮祖细胞向内皮细胞分化障碍，增加血管损伤，抑制血管修复。最近研究发现中性粒胞外陷阱可促进内皮损伤和动脉粥样硬化的进展［22］。存在于中性粒胞外陷阱的杀菌蛋白，如抗菌肽LL-37，在动脉粥样硬化形成中起着重要作用。尤其是，低密度粒细胞能增强中性粒胞外陷阱合成，进一步促进内皮细胞细胞毒性。Doring等［17］推测异常的中性粒胞外陷阱形成正反馈循环:中性粒胞外陷阱的DNA和杀菌蛋白复合物能激活浆细胞样树突状细胞，促进动脉粥样硬化斑块中Ⅰ型IFN的释放，从而增加血管损伤。此外，Ⅰ型IFN可促进中性粒胞外陷阱的形成。关于中性粒胞外陷阱的形成以及其在SLE血管损伤和动脉粥样硬化中的作用需要进一步地研究。

6 SLE传统心血管风险的管理

有学者建议SLE患者存在以下传统危险因素时应立即给予治疗，并每年监测:吸烟、低体力活动、口服避孕药、接受激素治疗、有心血管事件家族史、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗［23］。建议给予传统危险因素联合SLE疾病的靶向治疗，直到心血管危险因素降到目标值。

他汀类药物在SLE中的应用没有得到广泛的研究，但提示他汀类药物能改善成人SLE患者的内皮功能［24］。他汀类药物似乎对儿童SLE的颈动脉内中膜增厚具有一定的保护作用，但随访3年，并没有发现其具有显著的统计学意义［25］。另外，随访成人SLE患者2年，发现他汀类药物无显著改善颈动脉粥样硬化或冠状动脉硬化［26］。因此，他汀类药物在SLE心血管风险中的确切作用机制以及应用的时机和指征需要进一步的研究。

7 药物治疗与SLE心血管病

早期和适当地治疗SLE的免疫失调对延缓心血管病的发生和发展起着关键的作用。使用低剂量糖皮质激素的SLE患者与使用高剂量的患者相比，心血管病的进展更快［2］，接受环磷酰胺治疗的患者主动脉粥样硬化的风险降低［27］。但糖皮质激素治疗的作用是复杂的，它对心血管潜在的风险是双重的，可能取决于使用的剂量和时间［3］。尽管没有关于抗疟药能降低心血管事件发生率的研究，但有研究［28］显示抗疟药能降低SLE患者颈动脉斑块的发生率。另外，不使用抗疟药能增加SLE患者的血管僵硬度。抗疟药能抑制INF-α的产生，这可能是抗疟药增加SLE生存益处的另一机制。抗疟药对血管的作用以及对动脉粥样硬化潜在的影响还需要进一步的研究。

霉酚酸酯可能对潜在的动脉粥样硬化具有保护作用，它能降低动脉粥样硬化斑块炎症并能逆转动脉粥样斑块。另有研究［29］显示，霉酚酸酯能降低动脉粥样硬化倾向小鼠伴有SLE或没有SLE的血管炎症。这种药物是否对SLE患者心血管有益还有待进一步研究。

目前关于生物制剂对SLE心血管保护的作用尚不清楚，对SLE靶向研究的有Ⅰ型IFN、IL-17和各种抗B细胞治疗。长期后续评估这些药物对动脉粥样硬化进展和心血管危险标志物的影响，并确定潜在的有利影响。鉴于最近研究显示抑制IL-1途径与SLE异常血管修复有关［12］，使用阿那白滞素或其他抗IL-1治疗是否能增加异常血管生成需要进一步研究。

8 结语

SLE患者发生心血管的风险明显增加，是传统和非传统危险因素共同作用的结果。SLE患者已成为心血管病的高危人群。虽然研究支持细胞因子、自身抗体、细胞调节、抗风湿药物应用等在加速动脉粥样硬化的发病机制中起到一定的作用，但这些机制仍尚未完全清楚。抗风湿药物治疗能有效地控制疾病活动，但不能有效地降低SLE患者心血管病的发病率。目前尚无针对自身抗体产生及其致动脉粥样硬化的特异性治疗措施，治疗传统危险因素仍是降低SLE患者发生心血管病的主要措施。随着对SLE及其早发动脉粥样硬化发病机制的深入了解，建立有效的筛选方法早期识别和验证这些人群，建立具体的心血管风险管理的指导方针，将有助于提高SLE患者的生存率。

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