老年多发非小细胞肺癌的鉴别诊断与外科治疗

张裔良 孙艺华 李鹤成 相加庆 张亚伟 陈海泉

老年多发非小细胞肺癌的鉴别诊断与外科治疗

张裔良 孙艺华 李鹤成 相加庆 张亚伟 陈海泉

目的探讨老年患者肺内多发非小细胞肺癌（MFLC）的诊断策略及有效的治疗方法。方法对≥65岁的老年MFLC患者的临床资料进行回顾性分析，采用前期研究得出的鉴别诊断策略，对这类病人进行多原发肺癌或肺癌肺内转移的诊断。生存分析采用Kaplan⁃Meier法，以无病生存期作为研究终点，采用Log⁃rank检验作生存期比较。结果2008年1月至2013年6月，共52例老年MFLC患者（每位患者2个肿块，共52对肿瘤）纳入研究，占同期MFLC患者的20.4%。52例患者中，接受单肺叶切除11例，肺叶＋楔形切除19例，双肺叶切除11例，肺段＋楔形切除2例，楔形＋楔形切除9例。无手术并发症或手术死亡病例。术后病理发现50对腺癌，2对腺癌⁃鳞癌组合。最终诊断为多原发肺癌32例，肺癌肺内转移20例，两类病人的2年无病生存率分别为72.7%和49.2%，差异有统计学意义（P＝0.012）。结论老年MFLC患者逐年增加，应加强术前检查和鉴别诊断。对于最终诊断为多原发肺癌或者肺内转移的病人，治疗上应该区别对待，后者可能不能从手术治疗中获益。

老年人；多发非小细胞肺癌；诊断；外科治疗

肺内多发非小细胞肺癌（multi⁃focal non⁃small cell lung cancer，MFLC）可以是多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）或肺癌肺内转移（intra⁃pul⁃monary metastasis，IPM），这两者的鉴别诊断一直是临床的难点，故对这类患者的治疗策略也存在较大争议

１ 资料与方法

近年来，随着胸部CT的普及以及我国人口老年化的发展，老年患者（≥65岁）肺内多发肿瘤的病例不断增多。从2008年1月至2013年6月，复旦大学附属肿瘤医院胸外科共收治肺内多发肿瘤255例，其中52例老年患者，现将诊治结果总结报道如下。

所有患者均通过术前胸部CT证实为肺内多发独立病灶，手术适应证为：术前评估所有肺部肿瘤均能根治性（R0）切除；无区域或远处转移征象（术前均行胸部增强CT、脑MRI、骨ECT和腹部B超）；肺功能等一般情况能够耐受手术。

基于最新的国际多学科肺腺癌分类标准的组织学诊断［1］，与肿瘤基因突变分析的诊断结果一致性非常高，2种方法结合起来能对所有的肺内多发腺癌得出多原发或肺内转移的诊断结论［2］。据此，我们在临床工作中设计出一套鉴别诊断策略，分别按照以下4个步骤依次进行（图1）。所有肿瘤每1 cm切片2～3张，＜3 cm的肿块全切片，并作5个酶标染色（TTF1，PE10，CEA，P53，Ki67）。所有切片都由我院2位病理科医师分别独立阅片。关键的遗传学表现通过检测肺癌最常见的驱动基因突变来实现（包括EGFR、KRAS、HER2 and ALK）。采用AJCC第七版分期系统，对单个肿瘤和单个病人分别进行分期。

图1 4步法鉴别诊断策略

生存分析采用无病生存期（RFS）作为研究终点，判定标准为最后1次手术日期到复发日期。生存分析方法采用最常用的Kaplan⁃Meier法，采用Log⁃rank检验作生存期比较。

2 结果

2008年1月至2013年6月，共255例肺部多发肿瘤患者在复旦大学附属肿瘤医院胸外科接受根治性肺部肿瘤切除术，其中≥65岁老年患者52例，占20.4%，男18例，女34例，年龄65～82岁（为在第1次手术时的年龄），中位年龄70.3岁。每位患者均有2个肺部肿块，共52对肿瘤，11对位于同一肺叶，25对位于同侧不同肺叶，16对位于两侧肺。其中接受了单肺叶切除11例，肺叶＋楔形切除19例，双肺叶切除11例，肺段＋楔形切除2例，楔形＋楔形切除9例。无手术并发症或手术死亡病例。术后病理发现50对腺癌，2对腺癌⁃鳞癌组合。所有腺癌都经过免疫组化检查证实是来源于肺组织，2例鳞癌患者无其他部位鳞癌病史。对单个肿瘤分期，T1期占80.8%，而T1⁃T1组合在所有肿瘤组合中占比为63.5%。12例患者有淋巴结转移（N1＝5，N2＝7）。按照单个病人分期，10例ⅡB期，21例ⅢA期，5例ⅢB期，16例Ⅳ期。

通过组织学亚型分析（图1，步骤1～3），有30对（53.6%）肿瘤被归为相互独立原发的肺癌，22对肿瘤没有发现明显相互独立发生的组织学证据（其中20对亚型相同且组织学表现相似，2对肿瘤两位病理专家给出了相互矛盾的病理结论）。这22对肿瘤进入了基因测序分析（图1，步骤4）。基因分析结果发现2对肿瘤拥有相互不同的突变类型，被认定为MPLC（这2对肿瘤恰是之前两位病理科医生结论不一的）；16对肿瘤拥有相同的突变类型；4对肿瘤均未发现任何基因突变。最终32例患者诊断为MPLC，20例诊断为IPM。

50例老年患者随访6～52.8月，中位随访时间为20.3月，有2位病人失访。11例患者出现肿瘤复发（7例肺内复发，2例纵隔淋巴结转移，1例锁骨上淋巴结转移，1例脑转移）。其中诊断为MPLC组有1例病人复发（该患者为pN2）。从生存曲线上看，MPLC患者2年RFS为72.7%，而IPM的病人仅为49.2%，两者的无病生存率存在显著差异（P＝0.012，图2）。

图2 MPLC和IPM患者生存曲线

3 讨论

肺癌中约80%是非小细胞肺癌（NSCLC）。在所有NSCLC患者中，1%～7%的患者在初诊时会发现存在MFLC［3］，并且高达10%的单发NSCLC患者在成功治愈之后的有生之年内会再次长出新的NSCLC［4］。更有组织病理学文献报道，在高达24.6%的手术样本中发现MFLC标本［5］。MFLC可发生在同一肺叶、同侧不同肺叶或分别生长于两侧肺内。普遍认可的解释是MFLC中包括两种疾病状态：MPLC和IPM。但临床上怎样鉴别这两种疾病，以及这两类特殊病人从手术是否有获益，都是颇具争议的难题。

早在1975年，Martini等［6］就提出过诊断MPLC的临床标准：（1）肿瘤组织学类型不同；（2）肿瘤组织类型相同时满足下列条件：肿瘤局限于黏膜层（原位癌）；或肿瘤处在不同的解剖区域（不同肺段、肺叶，或不同侧）；在共同的淋巴引流区域无淋巴结累及，并且无远处转移。因其简便、可操作性强，一直以来被临床医师和病理学家广泛采用。之后，随着组织学和分子遗传学的发展，此标准也被不断改进。2007年，美国胸科医师学院发布MPLC的临床诊断指南［7］：（1）组织学不同：包括组织类型（如鳞癌和腺癌），或者分子遗传学特征不同，或者都是原位癌；（2）组织学相同的肿瘤，必须同时满足：分布在不同肺叶并且不伴纵隔淋巴结转移或远处转移；对于先后异时出现的肿瘤，要求前后2次发病间隔≥4年并且没有纵隔淋巴结累及或远处转移史（根据这个标准，本研究的52例老年患者均属于同时肺内多发肿瘤）。这份指南同时定义了肺癌的卫星灶（同一肺叶内，相同组织类型，并且没有远处转移）和肺癌经血行播散的肺内转移灶（相同组织类型，伴纵隔淋巴结转移，或有远处转移，或发病间隔＜2年）。所有的这类指南大多基于肿瘤的组织学特征，如形态、部位、是否为原位癌、有无淋巴结累及或远处转移等，这些主要来源于临床实践经验，目前还缺乏可靠完善的分子生物学等基础理论支持。

我们的前期研究证实在东亚人种的肺腺癌中，广泛存在肿瘤驱动基因突变（drivermutation），而EGFR，KRAS，HER2和ALK这4种基因中任意一种突变的比例达到＞90%，并且这4种都是排他性（mutual⁃exclusive）的致癌基因突变［8］。利用这一特性，我们对52例术后随访期达到半年以上的病人进行了临床资料、肿瘤组织学、基因突变以及术后生存状态的分析和总结，发现当现有的临床指南不能作出明确判断时，通过检测肿瘤基因突变的方法依然可以得出正确诊断。并且，我们发现基于最新国际多学科肺腺癌分类标准的组织学诊断与肿瘤基因突变分析的诊断结果一致性非常高，2种方法结合起来能对所有的肺内多发腺癌得出MPLC或IPM的诊断结论。因此，我们在临床工作中设计出4步法的鉴别诊断策略，并用术后RFS作为反向验证，证实了其准确性。

Tanvetyanon等［9］纳入了6个临床研究，共包含467例MFLC患者，所有病人均接受了多发肿瘤完整切除术（R0切除），结果显示中位总生存时间达到52.0月（95%CI为45.6～63.7）。本研究发现，老年患者MPLC和IPM相比较，手术治疗对前者的疗效远远好于后者。这个结果意味着，对于MFLC和IPM的病人，治疗上应该区别对待，后者可能不能从手术治疗中获益。

［1］ Travis WD，Brambilla E，Noguchi M，et al.International association for the study of lung cancer／American thoracic society／European respiratory society internationalmultidisci⁃plinary classification of lung adenocarcinoma［J］.J Thorac Oncol，2011，6（2）：244⁃285.

［2］ 张裔良，陈海泉.多原发肺癌的遗传起源与手术疗效［Z］.第十六届全国临床肿瘤学大会暨2013年CSCO学术年会，厦门：2013.

［3］ Gazdar AF，Minna JD.Multifocal lung cancers⁃clonality vs field cancerization and does itmatter？［J］.JNatl Cancer Inst，2009，101（8）：541⁃543.

［4］ Ishigaki T，Yoshimasu T，Oura S，et al.Surgical treatment formetachronous second primary lung cancer after radical re⁃section of primary lung cancer［J］.Ann Thorac Cardiovasc Surg，2013，19（5）：341⁃344.

［5］ Flieder DB，VazquezM，Carter D，etal.Pathologic findings of lung tumors diagnosed on baseline CT screening［J］.Am J Surg Pathol，2006，30（5）：606⁃613.

［6］ Martini N，Melamed MR.Multiple primary lung cancers［J］. JThorac Cardiovasc Surg，1975，70（4）：606⁃612.

［7］ Shen KR，Meyers BF，Larner JM，et al.Special treatment issues in lung cancer：ACCP evidence⁃based clinical practice guidelines（2nd edition）［J］.Chest，2007，132（3 Suppl）：290S⁃305S.

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［9］ Tanvetyanon T，Finley DJ，Fabian T，et al.Prognostic factors for survival after complete resections of synchronous lung cancers inmultiple lobes：pooled analysis based on in⁃dividual patient data［J］.Ann Oncol，2013，24（4）：889⁃894.

M ulti⁃focal non⁃small⁃cell lung cancer in the elderly patients：differential diagnosis and surgical treatment

ZHANG Yi⁃liang，SUN Yi⁃hua，LIHe⁃cheng，XIANG Jia⁃qing，ZHANG Ya⁃wei，CHEN Hai⁃quan．Department of Thoracic Surgery，Shanghai Cancer Center Affiliated to Fudan University，Shanghai 200032，China

ObjectiveTo investigate the diagnostic and therapeutic methods for multi⁃focal non⁃small cell lung cancer（MFLC）in the elderly patients.M ethodsA prospectively recorded database of consecutive patients who under⁃went surgery for MFLC was reviewed.The elderly patients（≥65 years）who had been followed up over 6monthswere in⁃cluded in this study.The diagnostic strategy previously reported to differentiatemulti⁃primary lung cancers from intra⁃pulmo⁃narymetastasiswas adopted.Survival curves were estimated by the Kaplan⁃Meiermethod and compared using the log⁃rank test.ResultsFifty⁃two elderly patients with MFLC underwent surgery in our center from January 2008 to May 2013，ac⁃counting for 20.4%ofallMFLC patients.Among these patients，11 were treated by lobectomy，19 by lobectomy pluswedge resection，11 by bilobectomy，2 by segmetectomy plus wedge resection，and 9 by two wedge resections.Nomortality and morbidity occurred in perioperative time.Pathologic outcomes reported 50 cases of double adenocarcinomas and 2 cases of the combinations of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma.Final diagnosis defined 32 cases asmulti⁃primary lung cancer and 20 as intra⁃pulmonarymetastasis.The 2⁃year relapsed⁃free survivalwas 72.7%and 49.2%，respectively（P＝0.012）.ConclusionsElderly patientswith MFLC are increasing in frequency.Differential diagnosis ofmultiple prima⁃ries or intra⁃pulmonarymetastasis is significant.Depending on the diagnosis，these patients should bemanaged accordingly，and curative⁃intent resection may be beneficial to the former but not to the latter.

aged；multiple non⁃small cell lung cancer；diagnosis；surgical treatment

R 734.2

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.01.017

2013⁃11⁃20）

200032上海市，复旦大学附属肿瘤医院胸外科

陈海泉，Email：hqchen1＠yahoo.com