传统中药对阿尔茨海默病干预作用的研究进展

王涛涛，程 娟综述姚余有 审校

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)主要临床表现为记忆、运动、语言功能等方面的进行性损伤，主要病理特征为海马、皮质等组织出现选择性神经元丢失和变性、大量淀粉样斑块(senile plaques，SP)和富含tau蛋白的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)。随着我国人口老龄化进程加剧，AD患病率逐年上升。近年来，越来越多的学者致力于利用实验和临床手段研究传统中药对AD的防治作用，寻找防治AD的安全有效途径。现将近5年来传统中药及复方制剂对AD干预作用的研究进展做一综述。

1 AD的发病机制和 β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)

AD发病机制十分复杂，其发病机制学说有多种，主要包括Aβ级联学说、tau蛋白学说、遗传因素学说、神经细胞膜代谢功能异常学说、慢性炎症学说和氧自由基导致的神经退行性病变学说等。其中Aβ毒性学说在目前AD致病机制中占主导地位［1］。近年来，有研究［2］表明，Aβ沉积是AD发病的中心环节，Aβ神经毒性作用是多种因素导致AD发病的共同通路。Aβ是AD患者脑内淀粉样斑块(senile plaques，SP)的主要成分，是淀粉样前体蛋白(amyloid protein precursor，APP)的代谢产物［3］。APP 在体内存在两种水解途径，一是在α分泌酶作用下裂解生成无毒性、可溶的APP-α蛋白，在正常机体中，起到保护神经元、抗氧化和参与损伤修复等作用;二是经β和γ分泌酶作用产生Aβ，Aβ聚集为淀粉样斑块后会引发神经毒性作用，诱导神经元细胞死亡，从而导致AD的发生。

2 中药对AD干预作用的实验研究

中药对AD的治疗研究主要从实验室和临床两个方面开展。AD动物模型和细胞模型是实验室研究中的主要手段。可模拟AD的模型有很多，近几年Aβ和转基因模型成为重点研制方向，其基本模拟了AD学习记忆能力减退、胶质细胞炎性反应和SP等病理学特征，是公认的较好模型。

2.1 单味中药及其提取物对Aβ和转基因动物模型影响的研究 雷公藤是卫矛科植物雷公藤的根，Dhanasekaran et al［4］利用 APP 小鼠模型证实，雷公藤提取物可通过降低小鼠脑内Aβ和SP水平来减缓神经退行性变化。雷公藤氯内酯醇是从雷公藤中分离出来的单体成分，陈龙飞 等［5］发现其可抑制AD大鼠脑内一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的过度表达及一氧化氮的过度产生，减轻神经炎症，保护神经元。银杏叶提取物含有多种活性成分，研究［6］证明银杏叶提取物可通过增强核转录因子c-Rel及抗凋亡蛋白Bcl-xL表达抑制海马神经元凋亡和改善AD大鼠学习记忆能力。研究［7］表明银杏内酯B亦有拮抗Aβ引起的海马神经元细胞凋亡的作用。人参皂苷Rg1是传统中药人参根茎的提取物，研究［8－9］表明人参皂苷Rg1能显著改善转基因AD大鼠空间学习记忆力，通过调节APP代谢过程和降低AD大鼠脑内Aβ沉积改善神经元细胞病理改变。人参皂苷Rg2与Rg1分子结构相似，武聪等［10］研究证明Rg2对AD大鼠海马神经元结构和突触素表达均有保护作用。石杉碱甲是从中草药千层塔中分离得到的一种生物碱单体，Ratia et al［11］利用AD小鼠模型证实石杉碱甲可通过激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)/促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路和增加糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase3β，GSK3β)磷酸化水平，来改善小鼠的认知能力。利用APP/γ-分泌酶转基因小鼠模型发现，石杉碱甲也可通过抑制由Aβ引起的小鼠大脑中ATP下降和线粒体肿胀来起到保护神经的作用［12］。此外，Ishrat et al［13］发现姜黄素可明显改善AD大鼠的认知能力缺陷。红景天提取物可促进AD大鼠受损神经修复和降低海马组织内氧化逆境程度［14］。芍药醇能减轻Aβ引起的海马病理损伤和脑皮质细胞凋亡，改善AD大鼠学习记忆能力［15］。三七提取物黄酮苷通过抑制半胱天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)激活和Aβ聚集，抑制细胞凋亡［16］。总之，单味中药在动物模型上对AD的干预作用机制主要涉及降低Aβ和SP水平、抑制Caspase-3激活和氧化应激程度、增强Bcl-xL表达及激活PKC/MAPK信号通路。

2.2 单味中药及其提取物对细胞模型影响的研究

单味中药及其提取物对细胞模型影响的研究报道很多，现将效应显著或机制确切的代表性研究报道做一总结。Wang et al［17］研究发现，姜黄素通过抑制环氧合酶-2(cyclooxygenase，COX-2)和胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表达、增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)表达和抑制核转录因子NF-κB移位减轻Aβ引起的星形胶质细胞炎症反应。Lv et al［18］利用COS-7细胞模型证实，志远可显著降低Aβ分泌和抑制APP分裂酶活性。红景天苷对Aβ作用于人神经母细胞瘤细胞(SHSY5Y)引起的氧化应激有保护效应，其机制涉及诱导多种抗氧化酶，下调促凋亡蛋白 Bax和抑制MAPK磷酸化［19］。黄连素可保护双氧水诱导的PC12细胞凋亡［20］。总之，单味中药在细胞模型上对AD的干预作用机制主要涉及抑制COX-2和GFAP表达及 Aβ分泌和 APP分裂酶活性、增强PPARγ表达和下调Bax表达。

3 复方制剂对AD干预作用的实验研究

3.1 脑益康 主要由何首乌、知母和石菖蒲等组成，可通过增强AD大鼠额叶皮质中胆碱乙酰基转移酶(choline acetyltransferase，ChAT)和蛋白磷酸酯酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)的表达及抑制Caspase-3和GSK3β的表达，减轻 AD大鼠tau蛋白的过度磷酸化［21］。

3.2 复方参归汤 主要由枸杞、巴戟天、丹参、天竹黄和冰片等组成。实验证实复方参归汤可显著改善AD小鼠学习记忆能力，明显降低血清中乙酰胆碱酯酶(acetylcholin esterase，AchE)活性［22］。

3.3 清心开窍方 由生地、麦冬、白芍、石斛、丹皮、茯神、苦参、陈皮、知母和石菖蒲组成。研究［23］显示清心开窍方能显著改善AD大鼠学习记忆和空间探索能力，降低大脑皮层和海马中Aβ及APP水平和下调Bax及上调Bcl-2表达。

3.4 益气聪明汤 主要由黄耆、人参、葛根、蔓荆子、白芍﹑黄柏、升麻和炙甘草组成。Yeh et al［24］利用被动回避和水迷宫测试证实，益气聪明汤可通过增加乙酰胆碱和降低Aβ水平改善Aβ诱导的大鼠学习记忆缺陷。

3.5 GEPT GEPT为人参、淫羊藿、志远和郁金组成的复合中药提取物，可抑制γ分泌酶活性、提高胰岛素降解酶和脑啡肽酶活力，降低APP转基因小鼠海马中Aβ水平［25］。综上所述，复方制剂为治疗AD提供了可能的探索方向。

4 复方制剂对AD治疗作用的临床研究

4.1 补肾填髓汤 吴之煌 等［26］运用自拟补肾填髓汤(基本组成为山萸肉、首乌、枸杞子、巴戟肉、肉苁蓉、天麻、生龙牡、钩藤、白芍、龟板、酸枣仁、远志、百合、菖蒲和郁金)治疗AD患者30例，对照组30例给予口服尼麦角林治疗，疗程结束后评价长谷川氏痴呆修改量表(HDS)、简易精神状态量表(MMSE)、日常生活功能量表(ADL)评分和临床疗效，结果显示治疗组HDS、MMSE及ADL的量表积分均优于对照组，说明中医补肾益髓法治疗可能优于西药。

4.2 人参养荣汤 曹利民 等［27］运用人参养荣汤(基本组成为黄芪、当归、桂心、炙甘草、橘皮、白术、红参、白芍、熟地黄、五味子、茯苓和远志)治疗AD 45例，对照组40例应用石杉碱甲，结果显示人参养荣汤能使认知功能MMSE评分明显提高，痴呆程度评分(CDR)、ADL评分比对照组显著降低。

4.3 补肝肾活血通窍汤 徐光华［28］采用补肝肾活血通窍汤(基本组成:何首乌、女贞、子墨旱莲、桑叶、桑椹、杜仲、菟丝子、怀牛膝、金樱子、黑芝麻、豨莶草、忍冬藤和生黄)观察治疗AD的疗效，对照组服用脑复康片(吡拉西坦)，结果发现治疗组疗效明显优于对照组。

4.4 复方何首乌浸膏 陈烈 等［29］应用复方何首乌浸膏(由何首乌、黄精、巴戟天、当归、益智仁、银杏叶和石菖蒲等制成)治疗AD 120例，中药对照组69例采用单药何首乌浸膏治疗，西药对照组29例应用脑复康片治疗，比较MMSE、ADL评分及临床疗效。结果发现复方何首乌治疗组MMSE、ADL评分和总有效率均明显优于中药与西药对照组。说明复方何首乌浸膏治疗AD的疗效优于单味中药何首乌和西药脑复康。

4.5 抵当汤加减方 王康锋 等［30］利用抵当汤加减方治疗AD 30例，对照组30例予使用多奈哌齐，分析MMSE积分和AD评定量表 －认知项目(ADAS-cog)评分。结果显示抵当汤加减方治疗组总有效率达80%，明显优于对照组，且治疗组ADAS-cog评分较治疗前有很大程度升高，而对照组较治疗前下降。从本节所述得出，复方中药治疗AD较西药治疗可能有一定优势。

5 结语与展望

AD病因复杂，发病过程涉及多个环节，目前国内外尚无根治的药物。现国内外学者已研制出多种西药应用于临床，主要用于延缓AD病程的发展，但效果欠佳。由于西药治疗AD靶点单一，可能难以取得理想的治疗效果，且长期使用西药不良反应明显，这些因素都制约了西药在AD治疗上的突破。传统中药从整体出发，在多个发病机制中都显示出干预作用，在防治AD的实验室研究和临床应用上均已取得一定进展。因此，有待于进一步研究AD的发病机制和传统中药的药理作用，从而有针对性的发挥传统中药的防治优势。

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