精神应激诱发内脏高敏感的中枢作用机制研究

吴 萍 许树长

上海市同济医院消化内科(200065)

内脏高敏感系指引起内脏异常疼痛或不适刺激的阈值降低，内脏对生理性刺激产生不适感或对伤害性刺激反应强烈的现象。目前认为内脏高敏感是功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)的核心发病机制。近年大量动物或人体实验研究均表明精神心理应激在内脏高敏感的发生、发展中起关键作用[1]。

应激是指机体在受到各种刺激时所出现的以交感神经兴奋和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应以及由此引起的各种功能和代谢的改变。临床上所指的精神心理应激导致的各种障碍多为负性精神刺激。多项研究表明，过强的精神刺激可使神经系统、神经生化、内分泌和免疫系统功能产生变化，严重者可导致疾病。一项系统性回顾[2]显示早期不良的生活事件如性虐待、身体受虐或情感受创等可能是后期FGIDs形成的主要原因，而早期对这些危险因素进行干预可纠正并预防成年期FGIDs的形成。大脑中枢是参与精神心理应激致内脏高敏感的关键部位，尤其是高级中枢致敏，但其具体病理生理机制尚待明确。本文就精神应激诱发内脏高敏感的中枢机制的研究作一综述。

一、精神应激在中枢水平致内脏高敏感的潜在机制

目前研究认为精神应激在中枢水平致内脏高敏感的潜在机制包括两方面。一方面，精神应激导致下丘脑和其他相关脑区释放促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)[3]，造成内脏敏感性增高，这一过程可能包括边缘系统的参与，同时精神应激亦可能直接引起大脑前皮层和边缘系统的异常激活从而影响内脏感觉的中枢处理致内脏高敏感，主要包括杏仁核、前扣带回等。多项临床研究发现，伴有内脏高敏感的FGIDs患者，前扣带回、杏仁核、岛叶、下丘脑、前额皮质等脑区呈异常激活状态[4-5]。另一方面，精神应激可通过影响内脏感觉中枢转导通路，包括神经递质及其受体的表达和相关神经生长因子(如5-羟色胺、谷氨酸及其受体、神经生长因子)等致内脏高敏感。

二、应激引起脑区的异常激活致内脏高敏感

与精神应激致内脏高敏感密切相关的中枢部位主要为边缘系统，其是由前扣带回、杏仁核、海马、下丘脑和丘脑共同组成的一个有内在联系的大脑环路。其中前扣带回、杏仁核、岛叶和下丘脑是内脏疼痛传递系统的重要组成部分。

内脏感觉与中枢神经系统之间存在上行的痛觉传输和下行的痛觉调控关系。在精神应激状态下，可直接引起大脑中枢内相关脑区如前扣带回、下丘脑等的异常激活，从而影响内脏感觉的上行传输导致内脏高敏感；此信号向下投射至脑干等核团，改变中枢对外周器官刺激信息的处理整合过程，进一步对内脏感觉信号进行调节。

在大脑皮层中，前扣带回皮质(anterior cingulated cortex, ACC)作为边缘系统的重要组成部分，是情绪、记忆以及痛觉感受与调控的关键部位，接受丘脑内侧核群的纤维投射，参与痛情绪信息的编码和整合，突触可塑性变化是慢性痛持续的关键机制。早期发现将利多卡因注入大鼠ACC阻断内部神经转导能产生镇痛效应。给予癌症患者实施扣带回切除术，发现可使顽固性疼痛减轻。近年应用PET和MRI技术的研究[6]显示予健康志愿者内脏伤害性刺激时，其ACC区域兴奋性升高。上述研究结果提示ACC神经元激活在伤害性刺激产生的信号转导中起重要作用。

下丘脑是大脑皮层下调节内脏和内分泌活动的高级中枢，可将内脏活动与其他生理活动相联系。精神应激状况下，下丘脑可通过分泌多种多肽类神经激素对腺垂体的分泌起特异性刺激或抑制作用，从而调节机体情绪反应。CRF为下丘脑分泌的一种重要神经内分泌肽，主要分布于与应激相关的重要中枢神经系统区域。CRF是参与应激所致内脏高敏感的关键因子，其阳性神经元胞体广泛分布于下丘脑室旁核、背缝核和蓝斑核，可通过不同受体亚型实现不同功能。其中CRF-R1激活主要表现为结肠高度运动、水样腹泻和对结肠扩张的敏感性增加，而CRF-R2激活主要表现为抗伤害感受性，可抑制内脏疼痛[7]。在精神应激过程中，下丘脑释放的CRF通过与CRF-R1受体结合从而参与调节对精神应激的行为反应和内脏反应，改变内脏敏感性。在大鼠中枢注射CRF后，可引起结肠运动时间缩短，粪便排出量增加20倍，同时加剧结肠扩张引起的内脏痛，而中枢注射CRF拮抗剂可抑制应激引起的内脏高敏感和胃肠道功能的改变[8]，说明CRF在介导应激引起的胃肠道动力改变中起有重要作用。

杏仁核作为边缘系统的组成部分，是情绪调节和学习记忆的重要结构，亦是调节自主神经和内脏对应激反应的主要部位，尤其是中央杏仁核(central amygdaloid nucleus, CeA)神经元高表达糖皮质激素受体(glucocorticoid receptors, GR)。而应激状态下下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴的激活可导致糖皮质激素分泌明显增多，并与CeA的GR结合，同时对HPA轴的激活起促进作用，参与内脏高敏感的调节。CeA注射皮质酮可增加Fisher344大鼠的焦虑指数以及结直肠扩张诱发的内脏敏感性，且杏仁核内注射皮质酮会使其表达CRF的神经元数量增加，CRF mRNA水平升高，说明杏仁核在应激和内脏高敏感的发生过程中最终通过CRF起作用[9]。

在中枢，CRF除主要由下丘脑室旁核的小细胞合成分泌外，蓝斑作为控制脑内和脊髓去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)水平的一个重要核团，其NE神经元亦是CRF作用的靶结构。精神应激导致下丘脑CRF的释放可引起蓝斑内CRF的释放，激活蓝斑NE神经元，增强NE的合成和分泌，使蓝斑放电频率增加，从而改变内脏感觉。同时蓝斑神经元又有广泛的投射纤维上行至大脑皮层、边缘系统和脑干等区域，下行至脊髓的交感神经元。因此，应激诱发的下丘脑CRF释放经由蓝斑这一“交接站”影响结肠运动被认为是导致应激相关性腹泻以及内脏高敏感的可能原因之一。

三、应激引起中枢内神经递质、受体和神经生长因子异常致内脏高敏感

精神应激除可通过异常激活相关脑区影响内脏感觉外，还可通过影响内脏感觉中枢转导通路，包括神经递质及其受体的表达和相关神经生长因子等致内脏高敏感。神经递质的合成、贮存、释放或降解的异常以及受体数量或亲和性的改变均能影响神经转导，引起疾病的发生。

1. 5-HT1A受体：5-HT主要分布于松果体和下丘脑，既是重要的单胺类神经递质，又是一种血管活性物质，几乎参与人体所有生理活动和行为功能的调控。5-HT在外周有致痛的作用，在中枢则可抑制疼痛性神经传递而发挥镇痛的作用，对脊髓后角浅层神经元的活动亦有抑制作用。中枢5-HT能神经元主要集中于脑干的中缝核团，当激动5-HT能的下行性镇痛系统时，由其释放的5-HT作用于γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受体和甘氨酸受体阳性神经元，由此释放GABA和(或)甘氨酸，作用于初级传入神经纤维末梢，通过突触后机制抑制其电活动，从而间接抑制外周伤害性信息向中枢的传递。目前，5-HT作为肥大细胞和肠嗜铬细胞在体内的重要递质被认为参与了内脏高敏感的发生，在精神应激中亦发挥重要作用。

目前已知5-HT受体至少存在7种类型，其中5-HT1A受体含量最为丰富，广泛分布于海马、皮层、杏仁核和下丘脑中。5-HT1A受体按其分布位置的不同可分为突触前膜受体和突触后膜受体两类，两者共同作用调节5-HT的释放，是5-HT系统神经传递的重要调节因素。

5-HT1A受体是目前精神疾病研究中最受关注的5-HT受体亚型。目前已有多项临床研究证实，调节中枢5-HT1A受体表达的药物可显著改善FGIDs患者胃肠道症状以及焦虑、抑郁等精神症状[10]。同时有研究[11]发现选择性5-HT1A受体激动剂能提高内脏痛觉敏感性，这种作用类似于5-HT前体产生的作用。由于5-HT1A受体的特异性激动剂可通过血脑屏障，因此其导致的痛觉过敏可能通过中枢或外周机制介导。5-HT1A受体与肠道炎症、肥大细胞脱颗粒诱导的内脏高敏感有关。Jovanovic等[12]通过PET的研究发现，伴有长期精神应激症状的患者ACC中5-HT1A受体表达显著下调。分布于ACC的5-HT1A主要为突触后5-HT1A受体，可通过cAMP/PKA经典通路和MAPK/ERK、PI3K/Akt等信号通路调节神经细胞内多种信号转导，参与介导各种病理生理过程。突触后5-HT1A受体的激活可抑制突触后神经细胞的活性和释放。由此可见，5-HT1A受体在精神应激所致内脏高敏感中起重要作用。但由于突触后5-HT1A受体在不同疾病和部位的作用途径存在差异，有关在精神应激诱发的内脏高敏感中的具体作用有待进一步研究。

2. N-甲基-D-天冬氨酸(n-methyl-d-aspartate, NMDA)受体：谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中一种主要的兴奋性神经递质，谷氨酸受体介导大多数脑区的兴奋性突触传递作用，可分为代谢型(与G蛋白耦联)和离子型谷氨酸受体(ionotropic glutmte receptors, iGluRs)(含有离子通道)。iGluRs包括NMDA受体、α-氨基羟甲基恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid, AMPA)受体、红藻氨酸(kainic acid, KA)受体三种亚基。iGluRs在痛觉信号的转导中发挥重要作用，伤害性刺激可使细胞外兴奋性氨基酸浓度升高，并诱发iGluRs介导的一系列反应，从而使伤害性感受器兴奋导致中枢敏感化的发生。其中NMDA受体在突触传递、突触可塑性和兴奋性中起重要作用。

NMDA受体主要由基本亚基NR1和调节性亚基NR2构成，后者包括NR2A、NR2B、NR2C和NR2D四个亚单位，大脑内除NR2D含量很少外，其余亚型均丰富表达。NR2亚单位中的NR2A几乎存在于整个脑组织，NR2B主要分布于前脑，两者均大量分布于与疼痛转导密切相关的前扣带回。有研究[13]发现甲醛产生的伤害性刺激可显著增强ACC区域NR2A、NR2B的表达，从而诱发ACC神经元放电增加。予腹腔注射卵清蛋白诱导的内脏高敏感大鼠ACC区域微量注射NMDA受体拮抗剂，可抑制内脏疼痛反应[14]。炎症后内脏痛觉过敏大鼠中枢ACC区域NR2A、NR2B表达上调，上调的NR2A、NR2B可增强ACC神经元的兴奋性，促进伤害性信号传递。说明NR2A和NR2B在调节ACC区敏感化以及内脏高敏感的疼痛反应中起重要作用。一般情况下NMDA受体不参与正常生理痛觉过程，神经源性或炎性组织损伤可引起脊髓背角神经元兴奋性损伤，形成中枢敏化。在精神应激致内脏高敏感中，谷氨酸等兴奋性神经递质从突触前释放时，通过与NMDA受体亚基NR2A、NR2B结合，引起胞外大量Ca2+内流，使突触后神经元Ca2+浓度升高，激活第二信使系统，引发Ca2+依赖性酶反应过程，产生持续的兴奋性突触后电位，形成长时程增强效应，从而促进伤害性信号的传递。在该诱导过程中，NMDA受体激活是关键环节。而NMDA受体通道功能的发挥依赖于蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)的调节，调节机制之一是直接磷酸化NMDA受体，导致受体性质的改变。但PKC效应在中枢不同部位NMDA受体亚单位的表达不同，其具体机制有待进一步研究。

3. Ca2+/钙调蛋白(CaM)依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ):CaMKⅡ是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，分布于外周和中枢神经系统，其在大脑中的含量丰富，约占总蛋白的1%～2%，是神经元突触后致密物(PSD)的主要成分。CaMKⅡ参与神经突触的可塑性变化，在中枢神经系统的学习和记忆中发挥重要作用。大量研究表明，CaMKⅡ通过调节神经元兴奋性和伤害性感觉通路中的突触传递，可诱导产生痛觉敏化，可能是慢性疼痛外周敏化和中枢敏化的调节器。在兴奋传递过程中，激活NMDA受体可致Ca2+从胞外流入突触后细胞，进而促进CaMKⅡ转移并聚集于突触后膜PSD区。Bayer等[15]表明，CaMKⅡ可与PSD区的NMDA亚单位NR2B相结合，使CaMKⅡ的活性增加，这种相互作用能增加突触的传递效能，易化痛觉信号的转导，促进痛觉过敏的形成。Tan等[16]的研究通过大鼠鞘内注射小分子干扰RNA(siRNA)抑制脊髓后角神经元突触后膜NMDA受体NR2B亚单位表达，发现可抑制CaMKⅡ活化，从而阻断皮下注射甲醛引发的痛觉过敏。有研究[17]发现内脏高敏感大鼠ACC的CaMKⅡ蛋白表达显著增加，局部给予针对CaMKⅡα亚单位的siRNA可明显缓解结直肠扩张所致的内脏痛觉过敏。从背根神经节初级感觉神经元到脊髓后角浅层是各种内脏和躯体伤害性传入信号传递和处理的通道，而CaMKⅡ在其中均有表达。提示在内脏高敏感状态下，伤害性信息上传后可通过激活NMDA受体以活化CaMKⅡ，使ACC的伤害性神经元持续激活并通过下行易化脊髓背角伤害性信息的传递，从而影响内脏感觉。

4. 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)：BDNF是一种神经营养物质，在中枢和周围神经系统发育过程中起重要作用，可维持胚胎期神经元的存活、分化，并参与维持成熟神经元的正常功能[18-19]。以往研究发现新生期应激可以引起中枢神经系统BDNF 表达改变[20]，而慢性束缚应激可导致大脑内部分区域BDNF mRNA和蛋白表达增加[21]。同时BDNF与肠道感觉过敏密切相关，参与肠道动力调节。近年研究还发现BDNF具有神经递质的性质，参与长时程增强的形成，增强兴奋性神经转导，并通过调节其他神经递质的释放而调节肠道运动。大量研究表明，在中枢，BDNF有致痛和致敏感性作用[22-23]，其异常升高可导致慢性疼痛、炎症性疼痛和内脏疼痛以及高敏感异常感觉的产生。

BDNF发挥作用的受体有两类：低亲和力受体p75和高亲和力受体TrkB。在中枢主要通过高亲和力受体TrkB发挥生物学效应。BDNF与受体TrkB结合后可增加脊髓背角浅层Ⅱ感觉神经元神经递质的释放，从而发挥生物学效应。相关研究[24]亦证实BDNF-TrkB信号通路通过激活脊髓背角的NMDA-NR2B受体在由神经结扎导致的神经性疼痛中发挥重要作用。对神经紊乱患者应用重组人BDNF治疗发现其对肠道运动具有促进作用，可发生剂量依赖性腹泻。对结肠扩张刺激乳鼠诱导的慢性内脏高敏感研究[25]亦表明，BDNF异常升高与慢性内脏高敏感相关。因此，认为BDNF异常可能在精神应激诱发的内脏高敏感中起重要作用。

四、小结

精神心理应激作为FGIDs的发病诱因已越来越多地引起重视，精神心理应激与内脏高敏感的形成关系密切，中枢CRF异常释放、边缘系统和蓝斑-NE系统、神经递质及其受体的表达、相关神经生长因子等在内脏高敏感发生过程中均发挥了重要作用，但其具体的中枢机制和关键的作用环节仍未明确，对调节机制的进一步深入研究将为内脏高敏感的药物治疗提供新的干预手段和靶点。

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