炎症性肠病的危险因素和卫生假说

员 莎 王巧民

安徽省立医院消化内科(230000)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，近年其发病率在全世界范围内呈上升趋势。既往IBD常见于西方同家，但在最近20～40年间，包括我国在内的亚洲国家和地区IBD发病率和患病率均迅速增高。IBD的病因迄今仍未完全明确，尽管基因组相关研究已发现了一些IBD易感基因，但它们仅在很小的程度上增加疾病发生风险，一些现象无法完全从遗传学角度作出解释，如多数病例无家族史、发展中国家发病率的演变等，意味着环境因素可能在IBD的发生中起强大作用，因此目前大量研究聚焦于环境危险因素与IBD方面[1-2]。应用流行病学调查方法探索环境因素与IBD关系的研究发现两者间存在密切联系。本文拟从卫生状况、饮食、心理、感染等方面对IBD的危险因素作一综述。

一、幼年期卫生条件和卫生假说(hygiene hypothesis)

卫生假说最初由Strachan于1989年提出，其含义为幼年期生活在过于卫生的环境中的个体，易患免疫相关疾病[3]。近数十年来，发展中国家的IBD发病率上升与经济发展和环境卫生的改善并行，且IBD属于免疫相关疾病，故卫生条件的改善与IBD之间可能存在相关性。众多研究者对两者间是否存在联系进行了调查和分析，在这些研究中，居住地、家庭环境、家庭规模等成为间接衡量卫生条件的替代指标，然而各项研究得出的结论并不完全一致，甚至与卫生假说矛盾。

1. 居住地(城市与农村)：社会的城镇化是IBD发病的重要因素。Soon等[4]关于城市环境与IBD关系的meta分析共纳入40篇文献，结果显示与农村环境相比，城市环境可增加CD和UC的发生风险。Klement等[5]开展了分析幼年期卫生状况与IBD发生风险关系的以人群为基础的横断面研究，共399 251例17岁以色列犹太青少年入组，其中768例诊断为IBD，结果亦显示居住于城市环境与IBD显著相关。Chu等[6](南非)、López-Serrano等[7](西班牙)开展的病例对照研究均提示居住于城市环境与CD和UC相关。然而Jakobsen等[8]以人群为基础、分析儿童(<15岁)发生IBD环境危险因素的研究却未发现居住地与IBD之间存在相关性。农村环境对IBD起保护作用的可能解释为：居住地为农村者暴露于存在大量微生物的环境中，这些微生物来源于家禽、猫、狗、泥土等，有研究[9]证实5岁之前豢养宠物猫对CD具有保护作用。

2. 家庭环境：家庭环境中可被调查的因素包括房屋大小、卧室和浴室共用情况、水的使用等。Baron等[10]开展的以儿科人群(<17岁)为基础的病例对照研究提示，规律饮用自来水是CD的保护因素，在UC中则未发现此种相关性。另有研究发现在拥有热水龙头、独立浴室的人群中，CD发生风险增高3倍以上[11]。有观点认为住房拥挤亦为降低IBD发生风险的因素之一[11]，然而对于拥挤环境类型之一的共用卧室，研究结论并不一致，有研究显示其为UC[10]或CD[8]的危险因素，但亦有研究表明其为IBD的保护因素[6]。

3. 家庭规模：Klement等[5]的调查显示，与来自大家庭的青少年(同胞数≥5个)相比，仅有一个兄弟姐妹的个体IBD发生风险更高。另一些研究亦发现家庭规模较大为CD的保护因素[9]，CD患者多生活在小规模家庭中，同胞数较少，但未发现家庭规模与UC有关[11]。Montgomery等[12]在瑞典住院登记人群中开展的病例对照研究显示出生次序对UC和CD的发生风险均有影响，在同胞中较年长可增加UC发生风险，在同胞中较年幼则可降低CD发生风险。

4. 社会经济地位：Chu等[6]的研究显示父母亲受过高等教育与IBD发病相关。Green等[13]开展的基于加拿大Manitoba大学IBD流行病学数据库的IBD病因学调查显示，非土著居民以及社会经济地位较高的居民IBD发病率较高。西班牙一项研究[7]亦得出类似结论，家庭教育水平和社会地位较高是IBD发生的危险因素。卫生假说对这一现象的解释为：家庭社会经济地位较高的个体自幼生活在卫生状况良好的小型家庭中，因而远离感染，故日后接触感染源时易发生慢性肠炎。

5. 抗菌药物：抗菌药物可改变肠道菌群组成，是IBD的潜在环境危险因素之一。Shaw等[14]研究了早期使用抗菌药物与IBD之间的关系，发现与对照者相比，幼年期诊断为IBD的个体更有可能在出生后第一年内使用过抗菌药物。Hviid等[15]以丹麦独生子女为研究对象的队列研究亦显示，抗菌药物使用者的CD发生风险显著增加，尤其是在抗菌药物使用后3个月内或是在使用抗菌药物≥7个疗程的儿童中。

6. 卫生假说的原理：卫生假说最初是为解释过敏性疾病发病率增高的原因而提出，认为幼年期卫生条件的改善减少了个体与介导Th1型免疫应答的微生物的接触，从而使Th2型免疫应答的活性代偿性增加。该理论虽能解释湿疹、哮喘、花粉过敏等Th2调节紊乱性疾病，但并不适用于Th1调节紊乱性疾病，如1型糖尿病、CD、多发性硬化等。其后，Rook等对该学说进行了概念上的转变，称为“旧识假说”(“old friend” hypothesis)，其机制为现代化的生活方式引起调节性T细胞和调节性抗原呈递细胞发育缺陷，既能解释过敏性疾病，亦适用于IBD等自身免疫性疾病[5]。根据旧识假说，幼年期较多暴露于相对无害的肠道微生物，如寄生虫、分枝杆菌、乳酸杆菌而不是肠道致病菌，对IBD具有保护作用，生活在相对不卫生的环境中可引发肠道免疫调节，而不是侵略性的免疫应答，即适当的黏膜免疫功能启动对肠道可能起保护作用。因此居住于农村可增加暴露于无害微生物的机会，而拥有较多的兄弟姐妹、拥挤的家庭环境和接触动物同样适用这一原理，可通过增加无害微生物感染的机会促进免疫系统发育和完善。

一些无害微生物对IBD的作用及其机制已由动物研究证实，如寄生虫与IBD之间的关系。非洲一项病例对照研究[6]证实幼年期感染寄生虫对IBD具有保护作用。对于三硝基苯磺酸(TNBS)结肠炎、白细胞介素-10(IL-10)缺失结肠炎、调节性T细胞缺失结肠炎三种不同小鼠结肠炎模型，线虫、吸虫、绦虫中的任何一种寄生虫感染均能改善模型动物的结肠炎症状，该结果在人工感染寄生虫的临床研究中亦得到验证。予IBD患者口服猪鞭虫卵，结果显示感染猪鞭虫可缓解UC和CD患者的临床症状[16]。相关机制可能为：寄生虫促进IL-4、IL-10分泌，抑制干扰素-γ(IFN-γ)、IL-17、IL-12/23p40合成和增加T细胞Foxp3表达，改变肠道树突细胞，抑制结肠炎症和黏膜抗体产生。

Klement等[5]以人群为基础的横断面研究支持幼年期卫生条件的替代指标与IBD发生风险相关，另有研究发现幼年期寄生虫感染[6]、消化道感染[7,13]、呼吸道感染[7]、接触宠物[9]、家庭规模较大[9]为IBD的保护因素，均支持卫生假说。然而Castiglione等[17]针对卫生假说于意大利南部开展的关于IBD危险因素的前瞻性多中心病例对照研究却未发现各主要卫生条件替代指标(包括寄生虫感染、幼年期使用抗菌药物、母乳喂养、家庭规模和同胞数、城市环境以及幼年期个体和当地卫生状况)与IBD之间存在相关性，但并不能据此研究结果否认卫生假说，建议各国进一步开展相关大样本前瞻性病例对照研究以验证该假说。

二、饮食因素

1. 宏量营养素：Hansen等[18]在丹麦开展的病例对照研究对一系列可能与IBD相关的环境因素进行评估，发现低纤维素摄入和高糖摄入与IBD的发生显著相关。日本一项关于IBD饮食危险因素的多中心病例对照研究采用半定量饮食频率问卷对IBD发病前的食物和营养素摄入进行评估，亦发现高甜食摄入与IBD风险相关，而糖、甜味剂、油脂摄入是CD的危险因素[19]。蔬菜、水果的摄入与IBD之间亦有密切联系。Jakobsen等[8]对儿童IBD患者和健康对照者进行问卷调查，发现每日食用蔬菜是IBD的保护因素，该研究同样发现高糖摄入是IBD的危险因素，而摄入高纤维素的全麦面包是IBD的保护因素。Hansen等[18]总结，每日摄入蔬菜、水果、全麦面包、>4片面包、玉米片、牛奶什锦早餐中的3种或以上可降低IBD发病率。纤维素为IBD的保护因素可由其生理学作用加以解释：纤维素进入体内后分解为短链脂肪酸，后者可供给结肠细胞能量，促进水电解质吸收和结肠血液循环，通过抑制NF-кB限制炎症反应。此外，研究还发现高动物蛋白和ω-6脂肪酸摄入可增加UC发生风险，而ω-3脂肪酸摄入则起保护作用[20]。

2. 微量营养素：微量营养素与IBD之间的联系已被大量研究证实。对239例日本15～34岁IBD患者和匹配对照者的调查显示维生素C摄入与UC风险呈负相关[19]；另一项以504例日本IBD患者为研究对象的回顾性队列研究则发现IBD患者常见维生素D缺乏，维生素D缺乏可加剧CD疾病活动性，降低患者生活质量[21]，而补充维生素D可预防CD复发[20]。关于维生素B、E与IBD之间相关性的研究少见。铝具有免疫毒性，TNBS、葡聚糖硫酸钠(DSS)和IL-10缺失小鼠结肠炎模型研究均显示铝可加剧肠道炎症，损伤肠上皮屏障功能，强烈支持铝为IBD的环境危险因素之一[22]。Vernia等[23]对IBD患者进行关于饮食中钙摄入的问卷调查，发现IBD患者的饮食钙含量显著低于健康人且未达到每日推荐量，乳糖不耐受所致的饮食限制可能是导致IBD患者低钙摄入的主要原因。

三、心理因素

心理应激一直以来都被认为是加剧IBD疾病活动性的因素之一，多项研究显示负性生活事件和慢性感知应激(perceived stress)与IBD复发有关[24]。Bitton等[25]的研究旨在鉴别CD临床复发的预测因素(包括心理社会因素)，该研究前瞻性纳入缓解期CD患者101例，随访1年或至疾病复发，结果显示感知应激与逃避性应对之间的相互作用对CD早期复发具有显著预测作用。感知应激与CD病情恶化之间的联系主要归因于感知应激中的情绪成分，尤其是焦虑和抑郁，两者在CD恶化中起至关重要的作用[26]。李敏丽等[27]的研究发现IBD患者的焦虑、抑郁发生率显著高于正常人，负性生活事件对IBD患者的精神心理有重要影响。对儿童IBD患者和健康对照者的调查亦显示，应激事件是IBD的危险因素[8]。IBD的发病机制中存在免疫系统、神经系统与心理因素之间的交互作用，即心理神经免疫学机制[28]，机体对心理应激刺激的应答涉及下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和交感神经-肾上腺髓质(SAM)系统，HPA轴激活后，皮质醇水平增加，通过抑制促炎细胞因子而抑制炎症反应。此外，焦虑、抑郁作为应激源可激活肥大细胞，使之脱颗粒释放细胞因子，导致促炎与抗炎细胞因子失衡，免疫调节性细胞因子功能异常，最终使肠上皮通透性增加，细菌抗原或毒素渗入黏膜下层，进一步加重肠道炎症[27]。

四、感染

大量研究证实了感染与IBD之间的联系。Porter等[29]发现感染性胃肠炎可增加IBD的发生风险，且CD风险略高于UC，其他研究亦支持此观点[8]。然而，亦有研究[13]指出肠道感染率较低的个体更易患IBD。Shaw等[30]开展的病例对照研究分析了中耳炎与儿童IBD之间的关系，结果显示5岁前曾患中耳炎的儿童IBD发生风险显著增加。推测感染在IBD中的作用可能是感染导致抗菌药物的使用，后者引起肠道菌群失调，进而参与IBD的发生。

五、其他

吸烟与IBD之间的关系于1982年首次被描述，其后大量研究证实吸烟是UC的保护因素，但可增加CD发生风险以及患者对激素的需求，并促使疾病复发。Mahid等[31]的前瞻性研究显示，青少年期开始吸烟与今后IBD的发生有关；与对照者相比，CD患者出生前和幼年期暴露于二手烟的概率更高。较多研究发现阑尾切除术能增加CD发生风险，并降低UC发生风险，但亦有研究[18]发现阑尾切除术与CD无关，该研究同时发现扁桃体切除术是IBD的保护因素。

六、结语

近年来，随着国人生活方式、饮食结构的改变和生活水平的提高，我国IBD发病率和患病率均呈上升趋势，然而目前关于IBD危险因素的研究主要为回顾性研究，存在回忆偏倚、混杂因素等的干扰，亟待开展相关大样本前瞻性研究，从而有助于阐明IBD的病因、发病机制并为其防治提供线索。此外，国内现有研究多集中于饮食和心理因素对IBD的影响方面，缺乏以人群为基础的卫生条件与IBD关系的流行病学研究，联合国内多个医学中心开展IBD与卫生状况的流行病学调查是未来我国IBD研究不可忽视的要点之一。

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