Peutz-Jeghers综合征发病机制和诊疗进展

毛旭燕 宁守斌

中国人民解放军空军总医院消化科(100142)

Peutz-Jeghers综合征(PJS)即黑斑息肉综合征，是一种罕见的以皮肤/黏膜黑斑和胃肠多发息肉为特征的肿瘤易感性常染色体显性遗传性疾病，约50%的PJS患者有家族史，发病率约1/200 000。由于此病较罕见，对其临床特点和治疗认识尚缺乏不足。目前，随着医疗研究的深入发展，PJS诊治已受到越来越多的关注。

一、PJS的发病特点

PJS的典型临床特征是口唇和四肢末端色素沉着斑和消化道多发性息肉。PJS黑斑一般在幼年即出现，主要发生在口唇和四肢末端，亦可发生在鼻、肛周、生殖器等处，少数病例可无黑斑发生。据观察，少数息肉表面有黑色素沉着,黑斑颜色可以是棕黑色、黑褐色或蓝黑色。黑斑颜色的深浅和分布范围与胃肠息肉数量和大小并无直接相关性。息肉具有数目多、大小不一、全胃肠道分布的特点，常累及小肠，最好发于空肠上段，其次为结直肠和胃，食管息肉罕见，少数病例息肉也可发生于消化道外，如子宫、肾盂、膀胱等，息肉逐渐生长可引起急慢性腹痛、肠套叠、肠扭转、肠梗阻、胃肠道出血等严重并发症，其中以小肠套叠最常见[1]，严重影响患者生命健康。作为常染色体显性遗传性疾病，PJS发病年龄较早，患者可存在体征分离现象，部分病例可无黑斑，或仅存在黑斑而无消化道症状。由于色素斑随着年龄增长尤其到了青春期后可逐渐变浅或消失，根据我们对PJS患者就诊情况分析，最常见的就诊原因为腹痛或便血，因此对于发现黑斑而就诊者不能除外PJS的可能，应予以注意。

已报道PJS息肉的病理学类型主要为错构瘤样变，少数表现为腺瘤、炎性息肉等，或多种类型息肉合并的现象。既往文献报道息肉的癌变率为2%～20%，以结肠癌变最为多见[2]。PJS患者不仅消化道息肉癌变风险高，其他系统并发恶性肿瘤的危险也较高，如女性生殖细胞瘤、男性睾丸支持细胞瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等。尽管PJS息肉的癌变机制至今尚未明确，但患者乳腺癌的发生常伴随胃肠道癌的发生，且患胰腺癌的相对风险是正常人的132倍[3]，而癌症风险的增加也与一级亲属患病量有关[4]。随着年龄的增长，患者癌症发生率呈增高趋势。由此可见，对PJS患者进行实时监测很重要，可直接发现早期癌症，或通过切除较大的息肉预防出血、贫血、套叠和梗阻的发生，做到早发现、早诊断、早治疗，以提高患者的生命质量。

二、PJS发病机制研究进展

分子遗传学研究表明，STK11基因(丝/苏氨酸蛋白激酶)是PJS的主要致病基因,可发生基因的杂合性缺失、移码突变或无义突变等，从而造成STK11基因功能丧失。STK11基因全长2 155 bp，编码区含1 302 bp，含有9个外显子和11个内含子，编码433个氨基酸组成的丝/苏氨酸激酶。STK11通过控制AMP相关蛋白激酶(AMPK)家族成员的活性参与细胞代谢、血管内皮生长因子信号途径、细胞极性、p53依赖的细胞凋亡和DNA损伤应答过程，是目前发现的惟一有抑癌作用的蛋白激酶，属于cAMP依赖的蛋白激酶，研究已表明此基因的缺失与突变也是PJS患者发生多器官恶性肿瘤的重要原因。迄今为止，在PJS和散发癌症患者中，在人类基因突变库(HGMD)(http://www.hgmd.cf.ac.uk; the state on 08.2012)中已鉴定出的STK11突变有230余种，大多数突变为小的突变，其中72种错义或无义突变，26个剪接位点部位突变，102种小的插入、缺失或插入-缺失型突变，其余的31种突变与STK11序列较大片段的重排相关，包括25种较大的缺失突变，3种较大的插入突变和3种缺失-插入结合型突变。既往发现有些无义突变不参与编码催化活性区域的密码子，没有改变STK11激酶的功能，这些患者的临床表现发生时间晚于其他STK11突变者，但明确这些突变的生物学意义尚需更深入的研究。Salloch等[5]的研究发现发生STK11截短突变患者平均进行胃肠道手术的次数较未发生者更多，息肉数量更多，且首次行开腹手术的年龄更早。Tchekmedyian等[6]的研究也表明发生STK11截短突变者的人均手术次数是其他患者的1.8倍。这些发现提示此类突变患者更易患癌症，且行开腹手术的概率更大。

50%的患者伴有家族史，提示PJS患者可能存在除STK11外的基因突变，随着基因检测技术的不断提高，PJS的基因突变率和类型也会不断增多，对此病基因突变的深入研究，将降低其遗传异质性。

Mehenni等[7]证实了PJS致病基因与19p13.3连锁，同时发现1个家系与19q13.4连锁，推测该区域是PJS新的致病基因位点。Hearle等[8]取PJS女婴的小肠息肉进行DNA分析，发现染色体易位，因为19q13.4区带的断裂位点可能会影响推断这一区域是否存在PJS致病基因，他们提取PJS患者和一系列PJS阴性患者的DNA，通过在原位杂交中使用两色相间的荧光，将断裂位点定位在19q13.4区带。进一步通过对15例不存在STK11基因突变的PJS患者进行胚系突变分析和体系突变分析，检测是否存在基因突变，结果证实在19q13.4区带存在PJS致病位点。由于此区带存在一种MARK蛋白，属于钙调蛋白依赖性蛋白激酶家族腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)亚族，MARK在决定细胞极性、胞内物质运输和细胞信号转导等多种细胞过程中发挥重要作用，因此，认为其可能与PJS患者息肉发生癌变相关，该结论尚有待大量样本进一步研究证实。曾有学者对PJS患者行基因研究，提出3个PJS致病基因候选位点, 1p31-32、6q25和6p11-cen，随后Tomlinson等[9]通过采取基因连锁定位分析法对此3个候选致病基因位点分析未得到较明确的证据。

既往研究[10]显示，脆性组氨酸三联体(FHIT)基因在PJS患者中存在点突变，提示FHIT基因突变可能参与了PJS的发病过程，但局限于研究的样本量较小，尚需对大量的家系进行研究证实。FHIT基因的功能异常可促进细胞增殖，从而使细胞发生恶性变化。FHIT蛋白还能作用于mRNA帽类似物，影响重要基因mRNA的翻译，进而导致脱帽功能丧失。FHIT基因异常与多种肿瘤的发生有关，而PJS患者常伴有癌症发生，因此FHIT基因异常可能与癌症相关。近年研究[11]显示，FHIT作为一种新的抑癌基因受到广泛关注。由于目前对FHIT基因在PJS患者突变情况的研究较少，因此FHIT是否为PJS的致病基因及其与其他突变基因间是否有关联，是否还存在其他致病基因等，尚需更深入的研究加以认证，进一步完善PJS的致病基因谱。

三、PJS临床诊治进展

1. PJS患者胃肠道息肉临床诊断进展：PJS患者息肉以小肠多见，而小肠一直被认为是消化道检查的盲区，息肉易被遗漏，因此完善PJS患者息肉的检查技术对治疗和预后有重要意义。传统PJS患者胃肠道息肉的诊断借助消化道钡餐、胃镜、结肠镜和推进式小肠镜等多种检查手段，但各有其局限性。消化道钡餐检查为无痛检查，但电离辐射高，对小肠部位息肉的检测敏感性低，且对有肠道出血和穿孔者，因感染扩散导致腹膜炎的风险较大。传统内镜检查可直观观察胃、十二指肠和结直肠息肉，并在内镜下活检取材，及时行息肉切除术，但均无法到达深部小肠。目前，医学技术的进步产生了更为有效的小肠检查方法，如胶囊内镜、CT小肠造影(CT enterography, CTE)和磁共振小肠造影(MR enterography, MRE)。CTE在多排CT和中性密度小肠对比剂方面的优势使其成为评估小肠有效的显像模式。但CTE具有电离辐射的缺点，对于不能耐受较大剂量口服对比剂、存在过敏反应和患有明显肾脏疾病的患者不能采用。MRE可清晰显示肠壁和肠腔内外结构和病变，且具有无创伤性、无离子辐射、患者耐受性好等优点，成为小肠定位、定性和定形的有效检查方法。Semelka等[12]首次于2000年建议MRE作为一项潜在的小肠息肉检查技术。MRE可能更不易于遗漏较大的息肉，对已检测到的息肉大小和位置的评估更可靠准确。Maccioni等[13]报道MRE对PJS患者息肉的诊断价值，结果显示对直径>15 mm息肉的检出率与内镜相符度达93%，而对直径<15 mm息肉的检出率相符度仅为72.6%，提示MRE对于直径≤15 mm的小肠息肉检出率较低，尤其很难检测到<5 mm 的息肉。胶囊内镜可通过连续拍照的方式直观观察整个小肠管腔黏膜，具有简便、无创等优点，能发现钡餐检查无法发现的小肠息肉，患者依从性较好。利用胶囊内镜对PJS患者小肠息肉进行检查和随访具有一定可行性，胶囊内镜可成功发现较小的息肉，但不能对息肉大小和部位作出准确判断，且需要较高的肠道清洁度，存在拍照没有针对性和选择性、电池工作时间短等不足。胶囊内镜伴随肠道蠕动而移动，可存在伴随移动而不能拍全整个肠黏膜，遗漏某个较小息肉的可能。此外，对于怀疑有肠粘连等小肠梗阻倾向的患者不宜行胶囊内镜检查，因存在胶囊内镜滞留于小肠内导致肠梗阻的风险。但无论CTE、MRE，还是胶囊内镜，均无法获得病变部位的病理标本行病理学检查。

气囊辅助内镜(balloon-assisted enteroscopy, BAE)实现了对整个消化道黏膜的直视观察，彻底消除了消化道最后的“盲区”，并能行病理活检和内镜下治疗。因此，BAE一经推出便立即受到广泛关注，并迅速推广应用，尤其在PJS中的应用降低了患者手术率，缓解痛苦，大大提高了患者治疗的积极性。BAE能在直视下通过经口或经肛途径观察深部小肠黏膜和肠内息肉情况，不仅能观察息肉大小、形态、数量和分布情况，还可在内镜下取活检，明确息肉病理类型，从而发现息肉有无癌变，并可针对息肉情况行活检钳除、氩离子凝固术(APC)或注射圈套切除术，因此，BAE对小肠息肉的诊断和治疗具有重要临床意义。宁守斌等[14]对86例PJS小肠多发息肉患者行BAE检查，息肉在小肠各段均有分布，但多集中在近段小肠(80%)，中段小肠和远段小肠相对较少(共20%)。小肠息肉最小的直径约2 mm，最大可达80～100 mm，多数(81%)息肉直径10～30 mm。但BAE检查耗时费力，具有一定创伤性，尤其对于有腹部手术史者，完成全小肠的对接检查相对困难。由此，BAE联合胶囊内镜检查可全面观察小肠息肉分布情况，成为PJS患者肠道息肉尤其是小肠息肉检测的有效方法。

2. PJS胃肠息肉临床治疗进展：以往PJS患者胃和结直肠多发息肉以内镜下摘除治疗为主，并发急性机械性肠梗阻常需急诊手术治疗。但小肠是PJS患者息肉的高发区，胃肠道息肉尤其是小肠息肉更易引起肠套叠、肠梗阻、消化道出血(贫血、便血)等严重并发症，多数患者不得不反复多次行肠道切除术，从而导致短肠综合征和肠粘连。因此，小肠息肉是PJS患者诊治的重点和难点。以往曾认为外科手术或术中内镜切除是治疗小肠息肉惟一有效的方法，但外科手术增加了患者开腹感染的风险，并可因多次切除肠管导致短肠综合征，严重影响患者的生活质量。

双气囊内镜(DBE)和单气囊内镜(SBE)统称为BAE。BAE可在诊断小肠息肉的同时行切除治疗，具有并发症少、安全性高的优点，是安全有效的治疗方法。有报道[15-16]初步证明了BAE在PJS患者小肠息肉诊治方面的临床应用价值，无严重并发症发生，但例数偏少。我院在BAE下对86例PJS患者行治疗，镜下共切除直径>10 mm的小肠息肉1 342枚，切除率71%，充分表明了BAE治疗的有效性[14]。PJS患者息肉以小肠多见，特别适合在DBE下切除。通过DBE对PJS患者长期随访，并反复行镜下治疗，能在一定程度上代替手术治疗。对于直径>5 cm或无蒂、亚蒂息肉，表面糜烂，可疑恶变者应予手术切除。但BAE具有一定风险，可发生术后小肠穿孔和出血等并发症，临床应用需谨慎。在笔者的研究[14]中，联合应用BAE和胶囊内镜对PJS患者小肠息肉行内镜诊治和随访研究，结果显示BAE可有效切除PJS患者小肠多发息肉，胶囊内镜检查可及时发现残余或新生的小肠息肉，指导BAE进一步镜下治疗，尽量减少PJS患者开腹手术率，两者联合应用在PJS患者小肠息肉诊治方面具有重要价值。

目前PJS的药物治疗仍处于初始研究阶段，尚未见大规模应用于临床的报道。环氧合酶-2(COX-2)及其抑制剂是目前研究的热点之一，PJS患者息肉、恶性肿瘤以及PJS动物模型中COX-2表达明显增高。Rossi等[17]在5例PJS患者的23枚息肉中检测到COX-2特异性抗体，证明COX-2表达上调是PJS患者的共同特征，因此认为COX-2作为潜在的靶物质，为化学预防PJS提供了新的方向和思路。国外已有塞来昔布用于胃肠道息肉预防性治疗的报道[18]。我国也已有塞来昔布治疗PJS息肉的报道[19]，在对8例PJS患者完成相应治疗后复查小肠镜，发现3例患者息肉的大小、分布趋于缩小，这一结果尚需大样本临床试验证实。寻求其他靶向治疗药物亦是研究的需要，雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)在细胞生长和增殖中发挥重要作用，目前研究证实mTOR信号通路参与了PJS的发生、发展等过程[20-21]。mTOR信号通路抑制剂雷帕霉素及其衍生物依维莫司在肿瘤方面的治疗作用已引发广泛关注，而在抑制息肉的增长方面亦是研究的热点。PJS小鼠模型在经雷帕霉素治疗后肿瘤负荷明显减少，且其息肉的血管形成明显受抑制[22-23]。Klümpen 等[21]用依维莫司治疗1例由PJS诱发的晚期胰腺癌患者，其胰腺癌灶明显缩小。但由于价格昂贵，不良反应大，对PJS息肉的治疗尚未见大规模临床报道，因此可作为潜在治疗靶点进行更深入的临床研究。

目前，PJS治疗尚无统一规范可循，基因治疗尚未在临床应用。近年来，我院有针对性地对PJS病例采用局部治疗(内镜)+解救治疗(手术)+预防治疗(药物干预)的临床综合治疗模式，即首先对PJS患者行DBE检查和镜下治疗，对无法镜下治疗或出现并发症者行手术；上述经内镜治疗和(或)手术治疗者在征得知情同意后口服塞来昔布治疗6～9个月，疗程结束后复查DBE以了解息肉大小、分布变化，之后对PJS病例行长期随访[24]。临床初步结果提示这种临床综合治疗模式对PJS的治疗是积极、安全、有效的，有助于为PJS的临床规范性治疗提供有益的参考，且由于息肉具有不断生长导致肠套叠、肠梗阻或癌变的风险，因此，找到合理的消除或抑制息肉生长的方法具有重要社会和现实意义。PJS患者皮肤色素斑随年龄增长可逐渐变淡或消失，但黏膜色素斑一般不消失，对要求美观的患者可行激光治疗以消除黑斑，目前国内已有激光治疗皮损疗效观察的研究[25]。

由于PJS息肉可不断生长，一次切除后短期内易复发，且息肉具有癌变倾向，并可能引起其他部位的肿瘤发生，故对于具有家族史或已确诊的PJS患者，应进行严密的跟踪监测，定期行胃镜、结肠镜、小肠钡剂或小肠内镜、胶囊内镜检查，以达到早期诊断、早期治疗、减少恶性肿瘤和并发症发生的目的。目前对于PJS患者尚无公认的随访方案，由于患者发病年龄较早，笔者建议从18岁开始每3年行1次内镜检查，女性从25～30岁每年行1次乳腺超声或X线摄片检查，女性生殖器和男性睾丸也应定期检查，但目前对于胰腺和生殖道监测的成本-效益比仍存在争议。

综上所述，PJS作为一种罕见疾病，由于并发症多，且息肉具有癌变倾向，严重影响患者生存质量，故对PJS患者应密切随访，早期发现胃肠息肉和其他器官的恶性肿瘤并及时治疗，从而达到延长生存期并提高生活质量的治疗目标。

1 van Lier MG, Mathus-Vliegen EM, Wagner A, et al. High cumulative risk of intussusception in patients with Peutz-Jeghers syndrome: time to update surveillance guidelines？[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106 (5): 940-945.

2 Latchford AR, Phillips RK. Gastrointestinal polyps and cancer in Peutz-Jeghers syndrome: clinical aspects[J]. Fam Cancer, 2011, 10 (3): 455-461.

3 Chong I, Cunningham D. Pancreatic cancer[M]//Longo DL, ed. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York: Mc-Graw-Hill, 2012: 786-789.

4 Song SH, Kim KW, Kim WH, et al. Gastrointestinal cancers in a peutz-jeghers syndrome family: a case report[J]. Clin Endosc, 2013, 46 (5): 572-575.

5 Salloch H, Reinacher-Schick A, Schulmann K, et al. Truncating mutations in Peutz-Jeghers syndrome are associated with more polyps, surgical interventions and cancers[J]. Int J Colorectal Dis, 2010, 25 (1): 97-107.

6 Tchekmedyian A, Amos CI, Bale SJ, et al. Findings from the Peutz-Jeghers syndrome registry of uruguay[J]. PLoS One, 2013, 8 (11): e79639.

7 Mehenni H, Blouin JL, Radhakrishna U, et al. Peutz-Jeghers syndrome: confirmation of linkage to chromosome 19p13.3 and identification of a potential second locus, on 19q13.4[J]. Am J Hum Genet, 1997, 61 (6): 1327-1334.

8 Hearle N, Lucassen A, Wang R, er al. Mapping of a translocation breakpoint in a Peutz-Jeghers hamartoma to the putative PJS locus at 19q13.4 and mutation analysis of candidate genes in polyp and STK11-negative PJS cases[J]. Genes Chromosomes Cancer, 2004, 41 (2): 163-169.

9 Tomlinson IP, Olschwang S, Abelovitch D, et al. Testing candidate loci on chromosomes 1 and 6 for genetic linkage to Peutz-Jeghers’ disease[J]. Ann Hum Genet, 1996, 60 (Pt 5): 377-384.

10 赵喜荣, 康连春, 周永双, 等. Peutz-Jegherg综合征脆性组氨酸三连体基因突变与癌变的关系[J]. 癌症, 2003, 22 (1): 50-54.

11 Roy D, Sin SH, Damania B, et al. Tumor suppressor genes FHIT and WWOX are deleted in primary effusion lymphoma (PEL) cell lines[J]. Blood, 2011, 118 (7): e32-e39.

12 Semelka RC, Marcos HB. Polyposis syndromes of the gastrointestinal tract: MR findings[J]. J Magn Reson Imaging, 2000, 11 (1): 51-55.

13 Maccioni F, Al Ansari N, Mazzamurro F, et al. Surveillance of patients affected by Peutz-Jeghers syndrome: diagnostic value of MR enterography in prone and supine position[J]. Abdom Imaging, 2012, 37 (2): 279-287.

14 宁守斌, 毛高平, 唐杰，等. 气囊辅助内镜联合胶囊内镜诊治Peutz-Jeghers综合征小肠息肉[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2012, 6 (7): 1739-1742.

15 Chen TH, Lin WP, Su MY, et al. Balloon-assisted enteroscopy with prophylactic polypectomy for Peutz-Jeghers syndrome: experience in Taiwan[J]. Dig Dis Sci, 2011, 56 (5): 1472-1475.

16 汪芳裕, 刘炯, 路又可, 等. Peutz-Jeghers综合征息肉的内镜下治疗及其病理特征分析[J]. 中华消化内镜杂志, 2012, 29 (12): 696-697.

17 Rossi DJ, Ylikorkala A, Korsisaari N, et al. Induction of cyclooxygenase-2 in a mouse model of Peutz-Jeghers polyposis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002, 99 (19): 12327-12332.

18 Arber N, Spicak J, Rácz I, et al. Five-year analysis of the prevention of colorectal sporadic adenomatous polyps trial[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106 (6): 1135-1146.

19 顾国利, 魏学明, 徐丽梅, 等. Peutz-Jeghers综合征预防性治疗的研究[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2012, 21 (4): 380-382.

20 Haidinger M, Werzowa J, Weichhart T, et al. Targeting the dysregulated mammalian target of rapamycin pathway in organ transplantation: killing 2 birds with 1 stone[J]. Transplant Rev (Orlando), 2011, 25 (4): 145-153.

21 Klümpen HJ, Queiroz KC, Spek CA, et al. mTOR inhibitor treatment of pancreatic cancer in a patient with Peutz-Jeghers syndrome[J]. J Clin Oncol, 2011, 29 (6): e150- e153.

22 Kuwada SK, Burt R. A rationale for mTOR inhibitors as chemoprevention agents in Peutz-Jeghers syndrome[J]. Fam Cancer, 2011, 10 (3): 469-472.

23 Robinson J, Lai C, Martin A, et al. Oral rapamycin reduces tumour burden and vascularization in Lkb1(+/-) mice[J]. J Pathol, 2009, 219 (1): 35-40.

24 王石林, 顾国利, 魏学明, 等. Peutz-Jeghers综合征临床综合治疗模式初探(附71例报道) [J]. 中国普外基础与临床杂志, 2012, 19 (5): 502-506.

25 童晓荣, 李延, 刘凌, 等．调Q开关紫翠宝石激光治疗40例色素沉着-肠息肉综合征唇部皮疹的疗效观察[J]. 中国美容医学, 2012, 21 (1): 87-88.