益生菌在新生儿期的临床应用

王 乾 综述 伏 洁 审校

综述

益生菌在新生儿期的临床应用

王 乾1综述 伏 洁2审校

益生菌；新生儿

益生菌是一类对人体有益的活菌[1]，主要包括双歧杆菌类、乳杆菌类、革兰阳性球菌类。由于新生儿身体各方面机能尚不成熟，易造成病毒、细菌的感染，坏死性小肠炎，喂养不耐受等。益生菌可调节肠道微生物平衡，促进肠道功能的完善，增加肠道黏膜对外界的抵抗力，调节机体免疫功能，干扰致病菌在肠黏膜定植和感染，降低病原菌毒力等。关于益生菌在新生儿期的临床应用逐渐受到重视，笔者综述如下。

1 益生菌在新生儿肠道功能完善过程中的作用

新生儿胃肠黏膜薄嫩容易损伤,且胃酸、胆酸含量少,杀菌能力差，肠道常常成为细菌侵入机体的重要通路。新生儿的肠道屏障主要由肠道黏膜上皮细胞、细胞间的紧密连接，表面黏液层，肠道内正常菌群,以及肠道的免疫细胞和免疫球蛋白等构成。益生菌覆盖肠黏膜表面，对于降低致病菌定植, 降低肠道通透性,改善新生儿肠道屏障起到积极的作用[2]。厌氧菌在肠道可以产生丁酸，丁酸为新生儿肠道黏膜上皮细胞的生长提供所需的营养。

新生儿出生时，其消化系统处于无菌状态,出生之后细菌逐渐增加,生后3 d即可达到高峰。母乳喂养的新生儿，其肠道中益生菌主要以双歧杆菌为主，几乎达到肠道总细菌量的99%。双歧杆菌在肠道内发酵后，可以产生乳酸和醋酸，它们不但可促进维生素D的吸收，还可以提高多种微量元素的利用率。双歧杆菌还可使乳糖产生半乳糖，半乳糖可进一步生成脑苷脂，脑苷脂与新生儿出生后大脑的生长密切相关。但在早产儿中双歧杆菌少见[3]，而肠球菌、大肠杆菌等较为多见。Zstratiki[4]对75例胎龄为27～37周的早产儿进行研究,发现早产儿对益生菌耐受性很好。但口服益生菌组测试乳果糖/甘露醇的数值远远低于普通喂养的新生儿，从而推断益生菌可降低肠道的通透性。

2 益生菌对新生儿免疫成熟的作用

新生儿的免疫器官和免疫细胞己相当成熟，但是由于未接触过抗原，还没建立免疫记忆，易造成细菌、病毒的感染。传统认为，益生菌最主要的作用是调整肠道菌群，目前发现益生菌可以刺激机体的免疫成熟[5，6]。

益生菌也可以使新生儿的免疫细胞生成促或抗炎性反应细胞素。给予健康的受试者口服LGG，可以促进IL-10的合成，而IL-10可抑制CD4+T细胞分泌IFN-a、IL-6和TNF-a[7]等促炎性反应物质。另外，口服益生菌也可以激活巨噬细胞，后者可以杀灭多种病原菌，增强细胞因子的表达，促进分泌型IgA ( sIgA)水平，提高新生儿特异性和非特异性免疫水平[8]。Sudo等[9]给予无菌条件下生长的成年老鼠及新出生的老鼠口服双歧杆菌，发现成年鼠喂养耐受程度下降，且肠道的免疫系统受损，但新生鼠未发生上述情况。提示给予新生儿早期口服益生菌，对促进新生儿免疫功能至关重要。

3 益生菌与喂养不耐受

新生儿消化系统发育不成熟，在缺氧、酸中毒等因素作用下，胃肠血容量减少，使胃肠黏膜发生水肿、坏死，肠道通透性增加，从而出现腹胀、呕吐、加奶困难等[10]。董梅等[11]研究发现，极低出生体重儿有约55%的发生喂养不耐受；周霖等[12]对72例晚期早产儿进行研究，记录出生体重、体重增加量、喂养情况等，结果显示早期口服益生菌的早产儿，发生喂养不耐受的概率较常规治疗的早产儿明显减少。闫虹[13]对48例喂养不耐受的新生儿进行研究，随机分成观察组和对照组，两组均给予常规治疗及护理，观察组在此基础上给予益生菌治疗10～14 d。结果显示，与对照组比较，观察组新生儿开奶时间、腹胀消失时间、达全量肠内营养时间、恢复至出生体重时间均有缩短。提示给予喂养不耐受的新生儿口服益生菌,对于疾病的恢复有显著的疗效。Mohan等[14]通过研究也得出相似的结论，在早产儿奶液中加入双歧杆菌后，患儿喂养不耐受的发病率较低。

4 益生菌与坏死性小肠结肠炎

新生儿坏死性小肠结肠炎发生率为1%～5%,病死率为15%～20%[15]，主要为回肠远端和结肠近端坏死，临床以腹胀、腹泻、呕吐、便血为主要表现，腹部X线片检查可见肠壁囊样积气。尤其在重症监护室住院治疗的早产儿，他们存在着因肠道菌群失调而导致坏死性小肠结肠炎的风险。

吴燕君等[16]对97例极低出生体重儿进行研究，给予其中45例口服双歧杆菌(BB-12)和鼠李糖乳杆菌(LGG)混合制剂，口服益生菌组患儿坏死性小肠结肠炎发病率为6.7%，而对照组的发生率为23.1%。表明口服益生菌制剂可改善新生儿胃肠功能，降低发生坏死性小肠结肠炎的概率，与文献[17]研究结果相似。

5 益生菌与新生儿黄疸

新生儿黄疸是新生儿期最常见的临床表现之一，尤其是早期新生儿，由于新生儿胆红素生成过多，且肝脏摄取、结合、排泄胆红素的能力低下，以及肠肝循环功能不足等原因，导致新生儿易出现黄疸。新生儿每日产生胆红素为(8.5±2.3)mg/dl，但在胎粪中的量可为80～100 mg/dl[18]，所以应尽快排出胎便，减少肠肝循环。

益生菌产生β萄糖醛酸酶，它可将肠道内结合胆红索还原成尿胆原及其氧化产物，随粪便排出，减轻新生儿黄疸水平[19]。吴洁[20]对70例新生儿黄疸进行研究，其中实验组在常规治疗基础上，给予口服布拉酵母菌。结果显示，实验组新生儿胆红素水平的日均下降值和住院天数，均较对照组新生儿明显下降，证实口服益生菌对减轻新生儿黄疸有重要的作用。

6 益生菌在新生儿期应用的安全性

全世界有多个国家在新生儿期广泛应用益生菌，但是乳酸杆菌菌血症的发生率鲜有报道，提示新生儿应用益生菌是相对安全的。但是随着对食品安全的逐渐重视，对于口服益生菌是否存在潜在的毒力及致病性，以及一些新型菌株服用的安全性等问题，已引起各国学者的重视并做了大量的研究。吴燕君等[16]给予极低出生体重早产儿口服混合益生菌制剂，未发现益生菌相关败血症、脑膜炎、腹泻、皮疹等反应，提示对于极低出生体重儿，口服益生菌是安全的。部分学者在婴幼儿配方奶粉及成长奶粉中添加益生菌，未发现造成婴幼儿不良反应，提示口服益生菌是安全的[21]。益生菌相关性败血症的病例多发生于特定的菌株、原发性免疫缺陷患儿、存在其他器官损害的早产儿[22]。但目前国内外对于益生菌的安全性研究尚缺乏大样本、多中心的临床实验，随着科学技术的不断发展，益生菌对人类健康的作用将不断得到阐释。

综上所述，新生儿肠道功能不完善、免疫力低下，易造成感染，喂养不耐受等问题，是困扰儿科医师的一大难题。提高新生儿自身免疫力是解决新生儿感染的重要途径，益生菌可在其中发挥重要的作用。新生儿时期是应用益生菌调节宿主免疫成熟的关键时期,错过此时期将不能达到效果。但目前对于益生菌的用法、用量，以及其产生的不良反应相关研究尚处于起步阶段，需要进一步探索。

[1] 赵军育,姜 毅.益生菌在新生儿的临床应用研究进展[J].实用儿科临床杂志,2010,25(14):1110-1112.

[2] Madden J A, Plummer S F, Tang J,etal. Effect of probiotics on preventing disruption of the intestinal microflora following antibiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled pilot study [J]. Int Immunopharmacol, 2005，5 (6):1091-1097.

[3] Schwiertz A,Gruhl B,Lobnttz M,etal.Development of the intestinal bacterial composition in hospitalized preterm infants in comparison with brease-fed full-term infant [J].Pediatr Res,2003,54(2):393-399.

[4] Zstratiki. The effect of a bifidobacter supplemented bovine milk on intestinal permeability of preterm infants [J]. Early Human Development,2007，83(9):575-579.

[5] 朱海娟，蔡 燕.口服双歧杆菌对极低出生体重儿免疫功能的影响 [J].中国当代儿科杂志，2011,13(12):944-946.

[6] Ko J S, Yang H R, Chang J Y,etal. Lactobacillus plantarum inhibits epithelial barrier dysfunction and interleukin-8 secretion induced by tumor necrosis factor-alpha [J]. world J Gastroenterol,2007, 13 (13): 1962-1965.

[7] Schultz M, Linde H J, Lehn N,etal. lmmunomodulatory consequences of oral administation of Lactobacillus rhamnosus strain GG in healthy volunteers [J].J Dairy Res,2003,70(2):165-173.

[8] 郭本恒.益生菌[M].北京:化学工业出版社，2004:101-102.

[9] Sudo N,Sawamura S,Tanaka K,etal.The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction[J].J Immunol,1997,159:1739-1745.

[10] 汪洁文.许东宝.陈红霞.等.微量喂养联合非营养性吸吮对窒息后喂养不耐受新生儿的影响[J].临床儿科杂志,2011,29(3):219-221.

[11] 董 梅，王丹华，丁国芳.极低出生体重儿胃肠喂养的临床观察[J].中华儿科杂志，2003,41 (2):87-90.

[12] 周 霖，钱 嬿，卢田天，等.早期添加益生菌对晚期早产儿喂养及排便影响的研究[J]. 中华全科医学，2013,11(6):894-895.

[13] 闫 虹.非营养性吸吮和肠道益生菌治疗足月儿喂养不耐受48例疗效观察[J]. 中国中西医结合儿科学,2012,4(2):151-152.

[14] Mohan R, Koebnick C，Schildt J，etal. Effects of Bifidobacterium lactis Bb12 supplementation on intestinal microbiota of preterm infants:a double blind,placebo-controlled,randomized study[J].J Clin Microbiol,2006,44(11) :4025-4031.

[15] Thyoka M,Eato S,Hall N J,etal.Advanced necrotizing enterocolitis part 2:recurrence of necrotizing enterocolitis [J].Eur J Pediatr Surg, 2012,22(1):13-16.

[16] 吴燕君,包 蕾,华子瑜. 联合应用BB-12和LGG对极低出生体重早产儿胃肠功能的影响[J].中国微生态学杂志,2013,25(3):317-320.

[17] Bragat D,Dasilva A,Delira I,etal. Efficacy of Bifidobacterium breve and Lactobacillus casei oral supplementation on necrotizing enterocolitis in very-low-birth-weigh preterm infants:a double-blind, randomized, controlled trial [J].Am J Clin Nutr, 2011，93 (1):81-86.

[18] 金汉珍.黄德取.官希占.实用新生儿学[M] .3版.北京:人民卫生出版社，2004: 265-266.

[19] 曹碧霞.金双歧和鲁米那对新生儿胆红素代谢的影响[J].实用临床医学，2005,6(7):101-107.

[20] 吴 洁. 布拉氏酵母菌治疗新生儿黄疽的临床疗效观察[J].医学理论与实践，2013,26(7):861-862.

[21] Haschkc F,Wang,W，Ping G,etal. Clinical trial prove safety and efficacy of the probiotic strain Bifidobacterium Bb 12 in follow-up formula and growing-up milks[J]. Monat Kinder，1998，146: 26-30.

[22] Lherm T, Monet C, Nougiere B,etal. Seven cases of fungemia with Saccharomyces boulardii in critically ill patients[J]. Intensive Care Med，2002，28:797-801.

(2013-11-11收稿 2014-04-20修回)

(责任编辑 尤伟杰)

王 乾，硕士，主治医师，E-mail:94174282@qq.com

1.071000，河北省保定市第一医院儿科；2.100050，北京友谊医院儿科

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