内镜技术在治疗胃食管反流病中的研究进展

葛建超 王 云 谭佳成 王 颖 林 琳

南京医科大学第一附属医院消化科(210029)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是由下食管括约肌(LES)功能不全导致胃、十二指肠内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发症的一种疾病，以烧心、反流为典型症状，常伴有胸痛、睡眠障碍、咳嗽、咽喉炎、哮喘等临床表现，严重影响患者的生活质量[1]。在西欧和北美，GERD的患病率为10%～20%，且呈逐年增加趋势[2]。近年来，亚洲地区GERD的患病率明显上升[3]，1996年对北京、上海地区的研究显示GERD患病率为5.77%，2004年对西安地区的研究显示GERD患病率为16.98%[4]。

目前，GERD的治疗方法主要为药物和手术治疗。质子泵抑制剂(PPI)是治疗GERD的主要药物，疗效好，但长期应用PPI对患者的经济负担较重，停药复发率较高，且约40%的患者GERD症状未能完全缓解[5-6]。腹腔镜下胃底折叠术在西方国家应用较为普及，被认为是外科治疗GERD的标准方法，但该术操作困难且术后并发症较多[7]。因此，内镜下微创治疗GERD备受临床关注。目前，内镜下治疗GERD的方法主要包括内镜下注射治疗、内镜下热能射频治疗、内镜下胃腔内缝合或折叠治疗、新兴LinX抗反流系统、LES电刺激治疗(LES-EST)等。本文就近年来内镜技术在治疗GERD中的研究进展作一综述。

一、内镜下注射治疗

内镜下注射治疗是在内镜下用注射针于食管下段-贲门局部黏膜下注射生物相容性物质或硬化剂，以增加LES压力(LESP)，达到抗反流的目的。根据不同注射材料，包括Enteryx法、Gatekeeper法、Durasphere法。

1. Enteryx法：Enteryx是由8%聚乙二烯、30%钼粉和二甲基亚砜组成的可注射填充材料，当材料与机体组织接触时，迅速形成海绵状团块，最终成为不可移动的纤维膜。该疗法在X线引导下、经内镜在LES黏膜下层和肌层注射Enteryx，使LES膨胀，增加LESP和强度，从而增加抗反流屏障的作用。Schumacher等[8]的研究显示，Enteryx植入后能显著减少PPI药物用量，改善GERD症状，提高生活质量。但美国食品与药物管理局(FDA)报告了注射Enteryx导致死亡的案例，故FDA告诫停止使用Enteryx治疗GERD[7]。

2. Gatekeeper法：Gatekeeper是一种以聚丙烯腈为主的水凝胶假体，该疗法在胃食管交界处黏膜下层植入可膨胀的水凝胶假体，人工形成LES屏障，从而增加LESP。Fockens等[9]对204例GERD患者进行前瞻性随机对照研究发现，Gatekeeper法治疗6个月后，烧心和食管酸暴露较治疗前明显改善，但与假手术组相比无明显差异，4例患者发生严重不良反应(2例食管穿孔、1例严重胸痛、1例肺穿孔)，提示Gatekeeper法的有效性、安全性有待提高。目前临床已基本停用此方法。

3. Durasphere法：Durasphere是由悬浮于含3%β-葡聚糖水基载体凝胶热解碳衣锆珠组成的生物相容可注射的填充无菌新型材料。该疗法在内镜下于食管齿状线附近4个象限黏膜下层注射Durasphere材料，以增加LESP。美国一项单中心研究[10]对10例GERD患者行Durasphere材料注射，随访12个月显示，70%的患者完全停用PPI，90%的患者PPI用量减少50%以上，DeMeester评分由治疗前的44.5降至26.5，4例患者食管pH值恢复正常，全部患者耐受良好；除少数患者有不适感外，无不良事件发生，无患者出现食管炎、糜烂、溃疡，注射部位亦未出现材料脱落或迁移，说明Durasphere法可有效改善GERD症状，减少PPI用量，且不良反应小。尽管Durasphere法已获得FDA批准，但目前治疗GERD的研究较少，多为小样本、短期试验，大样本、长期疗效的研究有待后期进行。

二、内镜下热能射频治疗(Stretta法)

Stretta射频治疗是在内镜下、将带有球囊探头的射频导管经活检孔道送至齿状线附近、将球囊上展开的4个针样电极刺入胃食管连接处肌层，释放射频能量产生热量，使组织破坏、再生，从而增加LESP的厚度；同时，射频能量可破坏食管肌层迷走神经节，阻断一过性LES松弛。美国Curon公司生产的Stretta射频治疗仪于2000年通过FDA批准使用。Triadafilopoulos等[11]对47例依赖PPI的GERD患者进行Stretta射频治疗，与治疗前相比，术后6个月患者的烧心评分、GERD评分、满意度、精神SF-36量表评分、身体SF-36量表评分、食管酸暴露时间均明显改善(治疗前分别是4、26、1、46.2、41.1和11.7%，治疗后分别是1、7、4、55.5、51.9和4.8%)。Dughera等[12]对69例接受Stretta射频治疗的GERD患者随访2年，共56例患者完成随访，52例患者的烧心评分、GERD评分和生活质量在术后24、48个月较治疗前明显改善，治疗后48个月，41例患者完全停用PPI。Leeds等[13]指出，Stretta射频治疗可有效改善GERD症状、提高生活质量、降低食管酸暴露。吞咽困难、吞咽痛、胸痛、胃轻瘫、胃黏膜损伤等是Stretta射频治疗常见的不良反应，严重不良反应较少见[14]。综上所述，Stretta射频治疗能显著改善GERD症状，减少PPI用量，提高患者生活质量，安全且疗效持久，是目前内镜下治疗GERD的常用方法。

三、内镜下胃腔内缝合或折叠治疗

1. EndoCinch缝合术：EndoCinch是最早用于治疗GERD的内镜缝合装置。该术经胃镜置入缝合囊和线结推进器，在胃食管交界处折叠黏膜形成皱褶，从而增加LESP，阻挡胃内容物反流。Domagk等[15]的研究证实EndoCinch缝合术可有效改善GERD症状，减少PPI用量。Schwartz等[16]对腹腔镜下胃底折叠术与EndoCinch缝合术进行了比较，发现两种手术均可改善反流和PPI用量，但EndoCinch缝合术在改善烧心、食管pH值方面无明显优势。张娟等[17]指出，EndoCinch缝合术虽可改善GERD症状，但操作较难，易发生缝结脱落，远期疗效逐渐降低，目前该手术很少在临床上应用。

2. NDO胃腔内全层缝合术：NDO胃腔内全层缝合器于2004年通过FDA认证批准试用。NDO包括折叠器、螺旋形回缩导管、牵引器和进入胃腔的套管。该术在内镜下通过牵引器将胃食管交界处全层牵引并固定至食管胃角附近的折叠器内，结扎部分胃组织，形成一个浆膜对浆膜的全层抗反流褶皱，从而达到抗反流目的。Pleskow等[18]对64例实施该手术的GERD患者进行研究，随访6个月后发现患者中位GERD健康相关生活质量(GERD-health-related quality of life, GERD-HRQL)评分提高了67%，74%的患者停用PPI，术后不良反应主要表现为咽炎(41%)、腹痛(20%)、胸痛(17%)，均可自行缓解，提示NDO胃腔内全层缝合术治疗GERD安全有效。但亦有研究[19]指出该手术有穿孔、气胸、胸腔积液、死亡等严重不良事件发生。2008年后该术式很少在临床上应用。

3. 经口无创胃底折叠术(TIF)：TIF是一种新型的治疗GERD的方法，于2007年通过FDA认证用于内镜下治疗GERD。TIF设备由360°旋转的牵引器、加固器、通过内镜的导管装置组成，该术在内镜下将齿状线附近胃食管交接处的全层组织通过牵引器旋转下拉4～5 cm并加固固定，形成一个胃腔内全层抗反流阀瓣，达到治疗食管裂孔疝、增加LESP的目的。

一项多中心前瞻性研究[20]纳入了100例接受TIF手术的GERD患者，TIF术前存在GERD症状的中位时间为9年，使用PPI的中位时间为7年，术前92%的患者服用最大剂量PPI仍不能控制症状，TIF术后73%的患者GERD-HRQL评分正常，烧心和反流症状的中位评分由术前的18和15降至术后的3和0、反流中位指数评分由术前的24降至7，TIF术后80%的患者完全停用PPI，说明TIF可显著改善患者症状，减少PPI使用率，且无不良反应发生，提示TIF治疗GERD安全、有效。Wendling等[21]进行的系统性回顾研究显示，TIF术后平均随访时间为8.3个月，TIF术前和术后的平均GERD-HRQL评分为21.0和5.9、平均反流症状指数(reflux symptom index, RSI)评分为24.5和5.2，术后患者满意率为72%，PPI停用率为67%，不良反应发生率为3.2%，手术失败率为7.2%，说明TIF可在短期内改善GERD症状，提高患者生活质量，但研究所纳入的文献缺乏随机对照试验，因此未来仍需行随机对照研究验证其疗效。综上所述，TIF术可在短期内改善患者症状，减少PPI使用，目前已成为治疗GERD的热门技术，但其远期疗效尚需验证。

4. Medigus SRS内镜系统：Medigus SRS系统作用原理：在超声内镜引导下，采用钛夹将胃底与食管下段行浆膜对浆膜折叠，以达到抗反流的目的。此术式无切口，操作方便、快捷。Danalioglu等[22]对27例GERD患者进行治疗，其中11例给予SRS治疗，16例给予外科抗反流手术。随访6个月发现，SRS组术后PPI用量明显高于外科抗反流手术组，SRS组平均GERD-HRQL评分由术前29.3降至4.1，外科抗反流手术组平均GERD-HRQL评分由术前24.8降至9.8，证实SRS是一种治疗GERD的有效方法，虽不能减少PPI用量，但可在短期内改善GERD症状，远期疗效尚需进一步验证。

四、LinX抗反流系统

LinX抗反流系统是由一串含磁力的钛珠构成的圆环，可经腹腔镜置于患者胃食管交界处的LES。静息状态下，该系统主要靠钛珠间的弱磁力吸引关闭LES，起到抗反流的作用。当患者正常吞咽时，食团可撑开钛珠环使其吸引力减小，类似于LES舒张，允许食团进入胃内。Bonavina等[23]对LinX抗反流系统治疗GERD进行了多中心、前瞻性临床研究，纳入了44例以烧心为主要症状、服用PPI疗效欠佳的GERD患者，予以腹腔镜下植入LinX抗反流系统，术前术后分别行上消化道内镜、钡餐、食管测压、GERD-HRQL问卷以及24 h食管pH值检测，随访发现，术后第1年，77%的患者食管pH值维持在正常范围内，pH值<4的中位时间百分比从术前11.9%降至3.1%，平均GERD-HRQL评分从术前25.7±6.4降至3.8±4.0，87%的患者对目前生活状态满意，90%的患者完全停用PPI治疗；术后第2年，90%的患者食管pH值仍在正常范围，pH值<4的中位时间百分比为2.3%，平均GERD-HRQL评分为3.8±7.0，80%的患者对目前生活状态满意，86%的患者完全停用PPI治疗；术后第3年，80%的患者食管内pH值仍然正常，pH值<4的中位时间百分比为3.8%，平均GERD-HRQL评分为3.3±3.7，88%的患者对目前生活状态满意；术后第4年，80%的患者停用PPI治疗，平均GERD-HRQL评分为3.9±5.5，87%的患者对目前生活状态满意。随访的4年中，44%的患者有轻微吞咽困难，3个月内可自行恢复；有2例发生不良反应，1例为难治性吞咽困难，在植入术后第226天取出LinX系统，另1例于植入术后第22天出现胸痛。整个随访中，无钛珠环移位和钛珠腐蚀发生。由此可见，LinX抗反流系统能长期改善GERD症状，降低患者对PPI的依赖性，提高生活质量，且LinX抗反流系统操作简单、不改变正常胃食管解剖结构，可重复性强，大部分患者术后当天即可出院，24 h内正常饮食。常见不良反应有吞咽困难、胸痛等，但症状一般较轻微，不影响正常生活。

五、LES-EST

LES-EST是一种新型的内镜治疗CERD的方法，其作用原理是经腹腔镜将双电极脉冲式刺激器置于患者LES，通过电刺激方式维持正常的LES功能，增加LESP，从而达到治疗GERD的目的。电刺激参数多为20 Hz，220～375 μs，5 mA，30 min/次，每天8～12次[24]。

智利一项单中心研究[25]对25例GERD患者进行研究，其中23例患者完成6个月的LES-EST治疗，结果显示91%患者停用PPI，pH值<4的中位时间百分比从较治疗前的10.1%降至5.1%，随访中无LES-EST相关不良事件报道。Rinsma等[24]对LES-EST治疗GERD进行研究，共纳入24例GERD患者，18例患者完成3个月随访，14例患者完成6个月随访，结果表明LES-EST能显著减少食管酸暴露、改善GERD症状。上述研究显示，LES-EST治疗GERD的短期疗效显著，但远期疗效仍需进一步验证。

六、结语

近年来兴起了多种治疗GERD的内镜微创技术，目前应用较多是Stretta法和TIF。Stretta法可有效改善GERD症状，减少PPI用量，且对改善食管酸暴露具有较好的疗效，但仍需长期研究随访。TIF可短期改善GERD患者的症状，但远期疗效尚待研究。近年来，LinX抗反流系统和LES-EST因其较好的疗效和安全性成为治疗GERD的研究热点。相信日后随着LinX抗反流系统和LES-EST等方法的进一步应用，以及TIF、Stretta法远期疗效的完善，内镜治疗GERD将取得更好前景。

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