血清胃蛋白酶原筛查胃部疾病的研究进展*

俞 瑾 吕 宾

浙江中医药大学附属第一医院消化内科(310006)

据报道，早期胃癌的5年生存率可高达90%以上，而进展期胃癌的5年生存率仅40%左右[1-2]。早期发现和诊断胃癌显得十分必要，胃镜病理活检作为胃癌诊断的金标准，因其为侵入性操作，且费用较高，不适宜作为大规模人群筛查胃癌的方法。血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)的测定简单快速，对胃部疾病的诊断有较高的敏感性和特异性，不失为筛查胃部疾病的一种有效方法。本文就血清PG筛查胃部疾病的研究进展作一综述。

一、PG的简介

PG属天冬氨酸蛋白酶家族，本身无活性，在酸性条件下可转变为具有生物活性的胃蛋白酶，其主要由胃黏膜腺体细胞分泌产生。根据生化性质和免疫功能的不同，PG可分为PGⅠ和PGⅡ。其中PGⅠ主要由胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌，而PGⅡ由胃底腺、胃贲门腺、胃窦幽门腺和十二指肠Brunner腺细胞分泌。人体几乎所有PG来自胃，大部分合成后的PG释放进入胃腔，仅1%左右进入血液循环，通过血清PG可反映胃黏膜状态，起到胃黏膜“血清学活检”的作用[2]。

二、PG与萎缩性胃炎和胃癌的关系

1. PG与萎缩性胃炎的关系：当胃黏膜处于正常状态时，血清PG含量保持稳定；但胃体黏膜发生萎缩时，主细胞和腺细胞数量减少，导致血清PGⅠ含量下降。因PGⅡ还可由胃窦和十二指肠分泌，故PGⅡ可正常或升高，PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)下降。当萎缩的黏膜累及全胃时，血清PGⅠ、PGⅡ、PGR均下降[3]。当胃黏膜发生炎症时，无论是胃酸分泌过多还是幽门螺杆菌(Hp)感染引起，均可使胃酸、胃泌素分泌增加，导致胃内pH值减小，分泌PG的腺体在酸性条件下活性增加，PGⅠ和PGⅡ分泌增加；同时因炎症使黏膜渗透性增加，使释放入血的PGⅠ和PGⅡ增加，故血清PGⅠ和PGⅡ浓度增加。通常而言，分泌PGⅡ的腺体多于PGⅠ，血清PGⅡ的增加较PGⅠ更为明显，故PGR降低。此外，萎缩性胃炎患者的血清PGⅠ和PGⅡ浓度随萎缩的进展和分化细胞的消失而降低，且PGⅠ下降程度较PGⅡ更明显，故PGR亦降低[4]。Di Mario等[5]发现低PGⅠ和PGR与胃体萎缩性胃炎具有显著相关性。由此可知，低PGⅠ、低PGR或两者均降低为判断胃体黏膜萎缩的可靠证据，且可根据PGⅠ、PGⅡ浓度来判断胃黏膜萎缩的程度和分布。Di Mario等[6]发现血清PG水平与胃体、胃窦的Hp分布密度以及胃窦慢性炎症和活动性相关，但仅血清PGⅡ水平变化与胃体慢性炎症、胃炎活动性相关，血清PGⅠ水平与胃体萎缩、肠化生呈负相关。说明血清PGⅡ可作为全胃炎的血清学标记，而血清PGⅠ可应用于判断萎缩性胃体炎(两者为反比关系)。

采用血清PG诊断胃黏膜萎缩时，应探讨其临床界值，因不同临床界值的诊断敏感性和特异性差异极大。曹勤等[7]发现萎缩性胃炎和胃癌组的PGⅠ和PGR水平显著下降(P<0.01)，根据受试者操作特征(ROC)曲线确定PGⅠ和PGR诊断萎缩性胃炎的最适界值分别为82.3 μg/mL(敏感性85.9%、特异性75.1%)、6.05(敏感性78.3%、特异性71.6%)，且萎缩性胃炎的PGⅠ和PGR与萎缩部位和程度显著相关(P<0.01)。说明PGⅠ和PGR水平低下是胃体萎缩的生物学标记。与Di Mario等[5]的研究结果一致，说明PGⅠ和PGR是判断萎缩性胃炎的血清学指标。

2. PG与胃癌的关系

①PG水平与胃癌的关系：胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，Zhang等[8]对河北省一胃癌高发区的1 501名居民长达14年的随访发现，最终共26例发展为胃癌，发生率为17.32‰；PG水平异常(PGⅠ≤70 ng/mL且PGR≤3.0)组的胃癌发生率显著高于正常组(53.9‰对12.7‰，P<0.05)，Hp阳性组的胃癌发生率亦明显高于Hp阴性组，同时伴有血清PG水平异常和Hp阳性者的胃癌发生率最高，说明胃癌高发区居民的血清PG水平与胃黏膜病变的关系密切。Kwak等[9]将460例胃癌患者和460名对照者的胃黏膜组织学特征和血清PG水平进行比较分析发现，胃癌患者的PGR显著低于对照组(P<0.001)，PGR降低与胃癌风险增加呈显著正相关，认为PGR预测胃癌发生的价值与Meining组织学胃癌危险指数相似。但Cao等[10]发现与健康对照组相比，胃癌组和萎缩性胃炎组的PGⅡ水平明显增高(15.9 μg/L、13.9 μg/L对11.5 μg/L，P<0.001)、PGR显著降低(5.4、4.6对8.4，P<0.001)，而PGⅠ与胃癌发生的危险性无关(P=0.537)。由此可见，PG水平异常(主要为PGⅠ和PGR异常)可用于预测胃癌发生的风险。

②界值诊断胃癌的敏感性、特异性：刘卫东等[11]的研究对山东省一胃癌高发区3 176名村民行胃镜检查，最终发现胃癌患者23例，采用血清PG筛查胃癌，若以PGR=7.5为胃癌初筛界值，其敏感性为87.0%，特异性为42.1%；而以血清PGⅠ≤70 ng/mL，其敏感性仅17.4%，特异性72.4%。Yanaoka等[12]认为血清PGⅠ≤50 ng/mL和PGR≤3.0是诊断胃癌的合适标准，其诊断的敏感性、特异性分别为60%、76.7%。日本学者Miki[13]对42项独立研究行meta分析发现，诊断胃癌的PGⅠ临床界值为≤70 ng/mL，PGR≤3.0的敏感性为77%，假阳性率27%。上述研究均说明PGR可作为胃癌初筛的血清学指标，但其界值还需更大规模的临床研究来确定。

③PG筛查胃癌的价值：日本学者Kodashima等[14]的研究对61 106名无症状个体行每年1次的ABC法(即检测PG和Hp抗体)胃癌筛查和胃镜检查，最终发现24例胃癌患者，占所有受试者的0.04%，占胃镜受试者的0.51%。弥散型胃癌的比例逐年上升(2007年25.0%，2008年62.5%，2009年和2010年均为100%)，早癌和肠型黏膜下癌分别占胃癌患者的79.2%、50.0%。故他们认为ABC筛查法在检测肠型和弥散型早期胃癌中有一定作用。Hp (-) PG (-)人群(PG阳性定义为：PGⅠ<70 ng/mL且PGR<3.0)的增加有助于减少需进一步接受检查的人数，并使ABC筛查法更有价值。Shimoyama等[15]对胃癌高发区的1 048名健康成年人行ABC法筛查胃癌，发现将ABC法用于该人群的胃癌筛查会使大量个体需行胃镜检查，建议ABC法用于胃癌筛查前需进行评估，尤其是在高Hp感染率和萎缩性胃炎高发区的老年人群中。上述各项研究表明PG可作为胃癌筛查高危人群的有用指标之一。

三、PG与根除Hp的关系

自1983年Marshall分离出Hp以来，Hp感染已被多项研究证实为胃癌发生的独立危险因素，根除Hp为降低胃癌发生风险的一项重要措施。有研究[16]发现Hp可诱导PG的合成，但具体机制尚不清楚。唐燕萍等[17]比较Hp阳性与阴性人群的血清PG发现，两组PGⅠ无明显差异，而PGⅡ、PGR差异有统计学意义，且Hp阳性组血清PGⅡ升高、PGR下降。Di Mario等[18]指出因PGⅡ可由胃不同部位的腺体和化生的幽门腺体分泌产生，故PGⅡ水平在萎缩性胃炎中的下降不明显。因此，Hp感染导致的炎症可使胃黏膜PGⅡ大量渗透入血，在Hp阳性患者中血清PGⅡ升高，PGR降低。

胃癌预防亚太地区共识指南[19]指出除常规13C-呼气试验外，血清PG变化亦可作为一项较好的Hp根除疗效的评价指标。有研究[20]显示Hp感染成功根除组的血清PGⅠ、PGⅡ明显下降，PGR明显升高，而根除失败组的血清PGⅠ、PGⅡ、PGR变化均不明显。因此，可将血清PG变化作为Hp根除有效的可靠依据。Yanaoka等[12]对3 656例持续Hp感染和473例成功根除Hp的患者平均随访9.3年后发现，根除治疗并未显著减少胃癌的发生率；仅PG阴性的患者根除Hp后胃癌的发生率显著降低(P<0.05)。提示根除Hp后发生的胃癌是由根除前存在的广泛慢性萎缩性胃炎所导致，说明Hp根除治疗对大多数PG阴性的轻度慢性萎缩性胃炎患者有益。

Di Mario等[18]认为血清PGⅡ水平可作为初次诊断Hp感染的可靠血清学标记，同样还可用于评估Hp根除疗效以及由此导致的致炎症变化。Iijima等[21]发现PGR较PGⅠ能更好地预测Hp感染患者酸分泌情况，但Hp根除后1个月和7个月复查发现，PGⅠ较PGR能更好地预测患者酸分泌情况。因此，血清PG能用于预测Hp感染者和根除Hp者的胃酸分泌情况。日本学者[22]发现Hp阳性者血清PGⅠ水平和PGR与胃酸分泌情况显著相关，后者与胃酸分泌的相关性更强；Hp阴性者PG与胃酸分泌显著相关，但PGR与酸分泌情况无关。由此可见，血清PG水平与胃酸分泌情况的关系因Hp感染与否而有所不同。当将血清PG水平作为衡量胃酸分泌的指标时，需考虑Hp感染情况，因胃酸分泌水平对Hp感染与否有不同的临床意义。

四、小结

综上所述，血清PG水平反映胃黏膜的胃酸分泌、萎缩情况，酸分泌情况随Hp感染与否而变化，Hp感染患者胃酸分泌增加，但萎缩、肠化生均与低PGⅠ和PGR有关，随着萎缩、肠化生程度的加重，PGⅠ水平和PGR逐渐降低，发生胃癌的危险性越高，可为早期发现胃癌提供一定的参考价值。PGⅠ由胃体主细胞分泌，其血清含量可提示胃体主细胞的数量，但临床80%以上的萎缩性胃炎和胃癌发生于胃窦，而非胃体，因而与PGⅠ的改变似乎缺乏逻辑上的联系，故目前仍以胃镜检查和病理活检作为最常用的诊断依据。血清PG作为一个无创、价格低廉、敏感性和特异性均较高的临床指标，尽管不能用于诊断胃癌，但对筛查胃癌高危人群具有独特的临床价值。此外，其还能作为Hp感染患者根除治疗前后的疗效评定指标。

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