乳酸在脓毒症患者中的代谢及意义

马光，卢中秋

（温州医科大学附属第一医院 急诊科，浙江 温州 325015）

乳酸在脓毒症患者中的代谢及意义

马光，卢中秋

（温州医科大学附属第一医院 急诊科，浙江 温州 325015）

乳酸的正常代谢是指其生成和代谢之间的平衡。乳酸酸中毒主要是其产生和代谢之间的不平衡，阴离子间隙和pH均不能敏感指示乳酸酸中毒，脓毒症的乳酸生成可能不完全因为组织低氧，也可以通过肾上腺素能受体影响Na+/K+ATP酶进而使血乳酸生成增加。乳酸可能是对能量代谢异常的适应，其可能是评估脓毒症的病情及判断预后的重要指标。

乳酸；脓毒症；低氧；β2受体激动剂；综述文献

严重脓毒症和脓毒性休克患者常出现较高水平的乳酸盐，2008年脓毒症的治疗指南推荐严重脓毒症患者血乳酸值≥4 mmol/L应行积极的复苏治疗[1]。现笔者围绕乳酸的生成和代谢过程、乳酸酸中毒机制、脓毒症的乳酸堆积及其对患者临床预后判断等方面进行综述。

1 乳酸的生成和代谢

乳酸是由丙酮酸转化而来，是无氧糖酵解的产物。正常的乳酸和丙酮酸的比值约为20∶1。正常情况下，虽然机体每天产生的乳酸接近1 500 mmol，但是血乳酸水平常低于2 mmol/L。动脉乳酸浓度取决于产生和消耗的平衡。低氧的情况下，丙酮酸转化为乳酸使乳酸/丙酮酸比值增加。虽然乳酸可以在所有组织中生成，但骨骼肌、脑、红细胞和肾髓质是产生乳酸的主要部位。丙酮酸是乳酸的直接和唯一的前体，其产生主要通过细胞质内所发生的糖酵解。氧气充足的情况下，丙酮酸进入线粒体经氧化还原反应产生乙酰辅酶A，再经三羧酸循环生成CO2和H2O。丙酮酸脱氢酶是线粒体氧化丙酮酸的限速酶，丙酮酸氧化的整个过程产生了大量ATP，并且需要NAD+。丙酮酸还可以在肝脏和肾皮质经乳酸循环这一主动耗能的过程中进行糖异生。当丙酮酸的产生量超过线粒体的利用能力时，就会出现乳酸生成增加，任何引起糖酵解增加的因素都能引起乳酸的生成增加。

正常情况下，肝脏和肾脏是乳酸代谢的重要器官，其中肝脏摄取循环中大约60%的乳酸。乳酸主要有两种代谢途径：①转变为丙酮酸；②经肾脏分泌。虽然乳酸可以在肾小球自由滤过，但是其在近曲小管又几乎被完全吸收[2]。正常情况下只有不足2%的乳酸经尿液排泄。在实验性高乳酸血症中，即使血乳酸浓度维持在10 mmol/L也只有10%～12%乳酸经尿液排泄，血中乳酸浓度也反映了乳酸生成和代谢之间的平衡状况。

2 乳酸酸中毒的形成

无氧条件下，糖代谢为乳酸盐、ATP和水，并没有质子的产生。ATP水解为ADP和无机磷酸盐，并释放氢离子。ADP和无机磷酸盐在糖酵解中被重复利用，也就是说每摩尔葡萄糖经过无氧代谢可以产生2 mol乳酸盐和2 mol氢离子；有氧条件下，氢离子进入线粒体而进行氧化磷酸化[3]。当乳酸的生成率超过其利用率时，血中乳酸浓度就会升高。正常情况下，乳酸能被机体快速代谢从而使酸中毒得以纠正。临床上常见的乳酸酸中毒不仅仅见于产生过多，还存在于乳酸的利用障碍。细胞外酸中毒可以抑制糖酵解的关键酶—磷酸果糖激酶（6-phosphofructokinase，PFK）的活性，从而减少乳酸的生成。此外，肾脏对酸中毒患者的乳酸清除过程起着重要作用，通过加强糖异生关键酶的活性来促进肾皮质的糖异生[2]；即使于低灌注下肾脏也能通过糖异生来清除乳酸。以往普遍认为乳酸酸中毒常伴阴离子间隙的升高，但阴离子间隙主要由带阴离子的蛋白组成，一些低白蛋白血症患者阴离子间隙会降低，从而掩盖了代谢性酸中毒。乳酸酸中毒患者常伴有代偿性呼吸性碱中毒和代谢性碱中毒，血pH值不能敏感指示出乳酸中毒。

3 脓毒症乳酸酸中毒的形成

3.1 乳酸升高是对能量代谢异常的适应 以往普遍认为脓毒症休克患者常伴有血流动力学改变，组织低氧会使乳酸生成增加。低氧条件下线粒体的氧化磷酸化受到了抑制，ATP的合成和NADH的氧化也受到了抑制，以致ATP/ADP比值下降和NADH/NAD比值上升。ATP/ADP的比值下降可以使糖酵解的关键酶（PFK）的活性上调从而加快了糖酵解的进程，并且还抑制了丙酮酸羧化酶活性，从而抑制丙酮酸转化为草酰乙酸，这些都加剧了丙酮酸的积聚。NADH/ NAD比值上调可以抑制丙酮酸脱氢酶活性，抑制丙酮酸转变为乙酰CoA。丙酮酸在低氧条件下积聚并转变为乳酸是由于氧化还原电位的转变所致；丙酮酸转变为乳酸使NADH转变为NAD并生成ATP。虽然无氧代谢产生ATP的效能较低，但其被认为是NADH/ NAD比值增加所致的氧化还原电位改变使丙酮酸转变为乳酸。

3.2 乳酸升高是对组织低氧的适应 Gore等[4]的研究表明，在氧气充足情况下二氯乙酸钠可增加线粒体丙酮酸脱氢酶的活性促进丙酮酸转化为乙酰辅酶A。通过对5例脓毒症患者和6例正常对照者的研究发现：在脓毒性休克患者中应用二氯乙酸钠会增加耗氧量，不但会致葡萄糖的生成减少，而且也减少了丙酮酸的生成。脓毒症所致的乳酸升高不完全都是组织低氧所引起的，若是低氧引起的乳酸升高，即使应用二氯乙酸钠促进丙酮酸脱氢酶的活性，也不能降低丙酮酸和乳酸水平[4]。近年来的许多研究也表明了脓毒症患者的氧利用存在一定的障碍，严重脓毒症和脓毒性休克患者中在中心静脉导管（central venous catheter，CVC）插入后、血压达标及达标后1、2 h的ScvO2与乳酸盐没有关联，而按照ScvO2分组ScvO2＞85%时患者的乳酸盐浓度较高[5]。另有研究表明，用微循环导管检测的组织乳酸水平受休克状态的影响，脓毒性和心源性休克的患者与未出现休克的严重脓毒症和全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）患者相比具有较高的乳酸盐水平。在循环乳酸增加前检测组织乳酸水平可提示能量代谢的异常[5]。脓毒症的乳酸浓度升高可能不仅是因为组织低氧，也可能是组织对代谢的适应。

3.3 乳酸为组织提供氧化和代谢循环的底物 β2肾上腺素能受体阻断剂可以减少乳酸生成，二氯乙酸钠可以加强丙酮酸代谢能力而减少乳酸量，联合β2肾上腺素能受体阻断剂和二氯乙酸钠可以造成机体的乳酸缺乏。乳酸缺乏可以造成低血压等血流动力学障碍[6]。应用乳酸可以逆转β2肾上腺素能受体阻断剂和二氯乙酸钠造成乳酸缺乏中血流动力学障碍，就支持“乳酸可能是重要组织的代谢底物，乳酸升高可能是机体应对能量生成减少的适应性反应”这一观点[7]。90%以上的心脏能量是通过氧化呼吸链传递，其最佳能量代谢和收缩能力受到多种因素的影响。病理情况下，心肌可以直接利用多种底物包括脂肪酸、糖、乳酸和其他氧化底物[8-9]。正常心脏10%～90%乙酰CoA来源于脂肪酸的β氧化，10%～40%来源于糖酵解、乳酸氧化所生成的丙酮酸的氧化[8]。脓毒性休克早期心肌代谢物质的显著改变可能导致心功能不全，脓毒性休克患者心肌摄取乳酸盐水平明显增加，然而心肌摄取脂肪酸、糖原和酮体的量显著减少，这种现象在脓毒症死亡患者中更加明显[10]。利用糖作为底物可以使线粒体呼吸链产生更多的ATP，这是线粒体在氧气有限的情况下对能量代谢的一种适应性反应[11]。乳酸的有氧代谢为机体重要组织的氧化提供原料，也可以为糖异生提供所需的原料。NADH/NAD比值的增加和细胞质内pH值的下降都可以引起乳酸/丙酮酸比值的增高；NADH/NAD比值可以受到其他因素的影响，而不仅是阻断电子与氧之间的传递链。血乳酸/丙酮酸比值也可以反映氧化还原电位水平。

4 β2受体激动剂对乳酸的影响

儿茶酚胺用于纠正休克患者的低血压，但是β2受体激动剂也可以影响机体糖类代谢。生理条件下，儿茶酚胺可以加强无氧糖酵解来产生ATP、促进肝糖原分解和糖异生，并且抑制糖原的合成，高血糖和高乳酸是代谢反应的重要标志。肾上腺素应用可以使健康志愿者血中乳酸升高[12]。脓毒性休克的特征是伴有胰岛素抵抗、高乳酸和高需氧的代谢状态，其会导致线粒体耗氧和氧自由基生成的增加。儿茶酚胺对糖代谢的影响主要通过β2肾上腺素能受体来实现。儿茶酚胺通过激活β2肾上腺素能受体增加cAMP的生成，促进糖原的分解和糖酵解，而且还能激活耗能的Na+/K+泵，使ATP转变为ADP。ADP的升高能加强糖酵解使丙酮酸的产量增加，进而使乳酸的生成增多[13]。有研究表明脓毒症患者乳酸浓度的升高，在有氧情况下Na+/K+ATP酶的活化可以引起乳酸的升高[14]。骨骼肌占全身细胞干重的40%，而且99%的肾上腺素能受体是β2受体类型。

4.1 通过Na+/K+ATP酶使血乳酸增加 β2肾上腺素能受体的激活会引起血中乳酸盐生成增多。微循环导管术并选择性阻断β2肾上腺素能受体途径的实验，证实了局部肌肉中的乳酸生成是通过肾上腺素激活了β2肾上腺素能受体而引起Na+/K+ATP酶活化，从而加速糖酵解来产生乳酸。抑制β2肾上腺素能受体可以明显降低脓毒症患者的肌肉乳酸浓度，这也支持β2肾上腺素能受体激活可以导致血乳酸浓度升高的观点[15]。脓毒症的乳酸生成过多也可以通过肾上腺素能受体影响Na+/K+ATP酶进而使血乳酸生成增加。

4.2 儿茶酚胺、激素、乳酸间相互作用 儿茶酚胺还可以通过激素之间的相互作用来影响糖代谢如：抑制胰岛素的释放、促进糖分解激素胰高血糖素和糖皮质激素的释放。应激状态下的高代谢状态主要特点为能量消耗增加和胰岛素抵抗，主要表现为高血糖和高乳酸血症[16]。脓毒症可通过糖皮质激素和胰高血糖素的释放以及TNF-a的生成来加剧高血糖和高乳酸血症。

4.3 肝脏对乳酸代谢的影响 肝脏是摄取乳酸和糖异生的主要部位，脓毒症患者高血糖主要由葡萄糖丙氨酸循环增加导致肝脏利用乳酸或丙氨酸的糖异生途径加强。乳酸和丙酮酸是碳水化合物代谢的中心环节，丙酮酸有四种代谢途径：①代谢转变为乳酸；②通过转氨基生成丙氨酸；③进入三羧酸循环氧化磷酸化；④糖异生。肝糖原在肝脏中的存储有限，儿茶酚胺所导致的高血糖早期是由于肝糖原的分解，后期主要由于肝脏的糖异生。儿茶酚胺所致的糖异生需要外周组织如骨骼肌释放糖异生的原料—乳酸和丙氨酸，这些底物的增加会使肝脏的糖异生效率增加。

5 乳酸与预后

不管乳酸堆积由何种机制所产生，持续高乳酸状态被认为是影响患者预后的重要因素。有研究表明，脓毒症患者初始乳酸≥4 mmol/L可以增加患者的病死率[17]。脓毒性休克患者较严重脓毒症患者有较高水平的乳酸盐[18]。乳酸盐的升高与脓毒症患者病死率相关，肝功能不全的患者乳酸升高可能同时伴产生过多和清除过少。脓毒症休克患者出现急性肝功能衰竭可出现较高的乳酸水平，急性肝衰竭对脓毒性休克的严重程度有较大的影响，并提示预后较差。乳酸盐升高脓毒性休克患者伴或不伴急性肝功能不全都提示将会有较差的预后[19-20]。Song等[21]临床荟萃分析提示，脓毒症患者血乳酸浓度在2～4 mmol/L，有大部分患者会进展至全身组织的低灌注而需要进行积极的复苏策略[21]。

6 小结

乳酸升高主要是其生成超过代谢，阴离子间隙和pH值均不能敏感指示出乳酸中毒水平。脓毒症的乳酸生成过多可能不仅仅是由于组织低氧，也可因为肾上腺素能受体影响Na+/K+ATP酶进而使血乳酸生成增加。Na+/K+ATP酶的活化不仅加速了ADP的再循环，而且还加速了糖酵解，进而使乳酸的生成也增多。乳酸可能为许多重要的组织器官和细胞提供氧化和代谢循环的底物，从而维持ATP的产生及重要组织器官的能量代谢。乳酸盐的生成能调整细胞的氧化还原电位和氧化保护；乳酸也可作为评估脓毒症的病情及判断预后的重要指标；通过监测乳酸水平也可以评估初始治疗的疗效，并且儿茶酚胺和肝功能也会对乳酸产生一定的影响，高乳酸血症常常会出现代谢性酸中毒和心血管功能的障碍。

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（本文编辑：吴彬）

R446.112

C

1000-2138（2014）12-0924-04

2013-12-09

浙江省“ 十二五 ”重点学科建设计划资助项目；浙江省医学创新学科资助项目（11-CX26）；浙江省中医药重点学科资助项目（2012-XK-A28）。

马光（1987-），男，河南开封人，硕士生。现工作单位：河南大学附属第一医院。

卢中秋，教授，主任医师，博士生导师，Email：lzq640815@163.com。