青少年分化型甲状腺癌的研究进展

董思洋，张筱骅，王瓯晨

（温州医科大学附属第一医院 肿瘤外科，浙江 温州 325015）

·综述·

青少年分化型甲状腺癌的研究进展

董思洋，张筱骅，王瓯晨

（温州医科大学附属第一医院 肿瘤外科，浙江 温州 325015）

青少年分化型甲状腺癌的临床特点与成人相比有以下特征：就诊时肿瘤体积更大，甲状腺结节恶性可能性更高，乳头状癌比例更高，更易出现颈淋巴结转移或远处转移，复发率较高，但总体预后较好。两者分子生物学特点也有所不同，青少年患者RET/PTC融合基因较常见，BRAF、RAS突变较少，且雌激素、cMET及 HGF/SF在肿瘤发生、发展中起重要作用。

青少年；甲状腺肿瘤；分子生物学； 综述文献

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，病理类型包括乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌与未分化癌。目前认为年龄对于甲状腺癌的预后起决定性作用。研究[1-2]报道年龄在21岁以上和以下的患者，即使病理类型相同，肿瘤的表现与行为也存在差异，多将21岁以下患者纳入青少年范围。青少年甲状腺癌总体发病率不高，其中分化型甲状腺癌（包括乳头状癌和滤泡状癌）占绝大多数，男女发病率之比为1∶3.0～1∶5.0[3]。现对青少年分化型甲状腺癌的研究进展进行综述。

1 青少年与成人分化型甲状腺癌的临床特点比较

1.1 确诊时肿瘤体积更大 由于青少年甲状腺癌大多分化良好，肿瘤生长缓慢，症状不明显，临床表现多无特异性，大多以颈部无痛性肿块就诊，易当作良性病变处理。青少年甲状腺癌患者确诊时肿瘤体积往往较成人更大。Zimmerman等[4]研究发现36%的青少年甲状腺癌患者就诊时肿瘤直径已超过4 cm，这种直径的肿瘤在成人中仅占15%；直径小于1 cm肿瘤的比例在青少年中仅占9%，而在成人中占22%。由于青少年甲状腺体积较小，所以肿瘤更容易侵及甲状腺包膜及周围组织。并且在青少年甲状腺癌中，特别是乳头状癌这一病理类型中，多中心性癌比例较高，即甲状腺组织中存在一个以上癌灶[5]，这也是导致手术方式存在争议的原因之一。

1.2 甲状腺结节恶性可能性更大 青少年分化型甲状腺癌通常表现为甲状腺结节。不同文献对于甲状腺结节的恶性率报道不一。据国外学者统计，青少年甲状腺结节为恶性的可能性为20%～50%，如果发生在10岁以内，或伴有头颈部放疗或碘缺乏的情况，甲状腺结节的恶变率更高[6-8]。文献报道儿童和青少年单发的甲状腺结节有30%～50%可能为恶性[8]，而在成人这一比例约为5%[7]。因此，对于青少年甲状腺结节患者，尤其是儿童患者应该引起足够的重视，应进行全面系统的检查和综合分析。对于良恶性的诊断，最终要依赖甲状腺结节穿刺或手术切除组织的病理学检查，以降低误诊率。

1.3 乳头状癌比例更高 虽然青少年与成人甲状腺癌都以乳头状癌为主，但许多学者[9-11]发现青少年患者乳头状癌比例更高，多在90%以上。在成人中该比例约为79%[12]。来自不同地区、不同医院的统计数据可能有所差别，但是对于青少年患者乳头状癌比例更高这一结论是公认的。同时，乳头状癌这一病理类型比例更高，也构成了青少年甲状腺癌患者预后较好的病理基础。

1.4 转移特点不同 青少年分化型甲状腺癌有更高的颈淋巴结转移率，同时更容易发生远处转移[13]，通常肺是唯一远处转移部位，其余转移灶罕见。

1.4.1 颈淋巴结转移率高：青少年分化型甲状腺癌患者的颈淋巴结转移以II、III、IV、VI区为多，其次是V区。文献[14-15]报道约70%的青少年甲状腺癌患者首发症状为颈淋巴结肿大。确诊时，青少年分化型甲状腺癌患者约40%～80%发生颈部淋巴结转移，且年龄较小者淋巴结受累可能性较高，而在成人这一比例仅为20%～50%[16]。对首诊主诉颈淋巴结肿大者，特别是位于气管旁，颈内静脉周围者，应注意仔细检查甲状腺。经术后病理学检查证实，甲状腺内发现肿块，伴颈淋巴结肿大且针吸细胞学检查抽出咖啡色液体的患者，多为甲状腺癌颈淋巴结转移，无论针吸细胞学检查是否发现癌细胞[17]。这可能由于青少年分化型甲状腺癌临床症状不明显，表现多无特异性，导致就诊时病期多偏晚。另外，青少年分化型甲状腺癌患者病理类型绝大多数为乳头状癌，该类型易较早发生颈淋巴结转移。

1.4.2 更易发生远处转移：青少年分化型甲状腺癌患者发生远处转移率较成人高，通常肺为唯一转移点，约为20%～30%[16]。李会政等[9]研究发现年龄≤13岁的青少年分化型甲状腺癌更易发生肺转移，转移率为71.43%。此外，也有发现骨、脑或其他软组织转移的报道，但均较罕见[18]。成人发生远处转移率约为5%～10%，其中肺为唯一转移部位占50%，骨为唯一转移灶占25%，肺与骨同时转移占20%，其余占5%[12]。虽然，青少年分化型甲状腺癌患者转移率较高，但青少年患者的转移灶多表现为功能性，对放射性碘摄取率高，治疗反应敏感。因此即使发生远处转移，放射性碘治疗亦能取得较好的疗效[19-20]。

1.5 复发率较高 Mazzaferri等[21]经过16.6年的随访观察发现，确诊时年龄小于20岁的甲状腺乳头状癌患者复发率接近40%，确诊时年龄为20～50岁的患者复发率仅为20%。这可能是由于青少年分化型甲状腺癌绝大多数为乳头状癌，常为多中心性，并存在腺体内播散现象。李会政等[9]研究发现原发灶累及双侧甲状腺是与复发相关的独立因素。此外，患者就诊时病期往往较晚，肿瘤体积较大，容易侵犯甲状腺周围组织及发生局部淋巴结转移，可能因手术范围不足，淋巴结清扫不彻底，术后存在甲状腺腺叶或淋巴结肿瘤残留，或其他原因，导致较成人易复发。

1.6 总体存活率较高 虽然青少年甲状腺癌患者就诊时病期较晚，淋巴结及远处转移率较高，但由于乳头状癌的病理特性，远处转移灶的高摄碘率等原因，对治疗反应良好，总体生存率较成人高[19]。Hogan等[22]随访了1973-2004年间共1 753例青少年甲状腺癌患者，总体平均生存期为30.5年，女性为40年，而男性为20.4年，性别之间的生存期差异有统计学意义（P=0.0001）；另外发现男性、非乳头状病理类型、远处转移和非手术治疗均为影响预后和平均生存期的独立因素。Jarzab等[19]研究发现尽管青少年甲状腺癌患者就诊时病期较晚，复发率高，但病死率仍显著低于成人患者。正因如此，对于青少年甲状腺癌患者，即使肿瘤已侵犯甲状腺周围组织，甚至发生肺等远处转移，仍应积极治疗，大多可取得满意的疗效。

2 青少年分化型甲状腺癌的分子生物学因素

2.1 RET基因 RET基因定位于10号染色体长臂1区1带，编码酪氨酸激酶跨膜受体。RET参与磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt信号途径[23]，而钠碘同向转运体（sodium/iodide symporter，NIS）的表达又受到PI3K/Akt信号途径的调节[24]，所以RET基因融合后有可能影响NIS的表达。RET/PTC融合基因主要发生在甲状腺乳头状癌类型中。青少年患者中，该融合基因明显高于成人，这一比例可达87%，而在成人中该比例不超过35%[25]。RET/PTC1融合基因在散发乳头状癌中更为多见，预示临床转归良好。然而RET/PTC3型融合与放射性辐射史关系密切。在切尔诺贝利放射性核事故后，对附近青少年甲状腺癌患者的研究[26]发现，RET/PTC3融合是最常见的基因变异，其中乳头状癌实性变异型多见，预示肿瘤具有较强的侵袭性生物学行为。

2.2 BRAF基因 甲状腺癌中的BRAF基因突变主要是其第15外显子上第1 799位核苷酸T→A的转换，导致其蛋白质600位的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）替代，即BRAF V600E突变。该突变仅仅存在于甲状腺乳头状癌及未分化癌中，且与肿瘤的侵袭力密切相关[27]。Rodolico等[28]对214例甲状腺乳头状微小癌（直径≤1 cm）的患者进行研究后发现，存在淋巴结转移中伴有BRAF V600E突变的病例局部浸润明显，累及淋巴结数目更多，远处转移比例也更高。在成人患者中，BRAF V600E突变是最为常见的基因改变，但是在青少年患者中，该突变比例相对较低[25]。

2.3 RAS基因 RAS是一种原癌基因，编码G蛋白样的信号传导蛋白，称为P21蛋白。RAS原癌基因有3种分型：K-RAS、H-RAS及N-RAS。在甲状腺癌中，RAS基因的变化主要为点突变，而RAS基因的融合并不多见，且突变主要发生在H-Ras及N-Ras的61位密码子突变。目前研究认为RAS基因突变在甲状腺癌发生的早期起作用，与甲状腺癌的组织分化有关，但对细胞的恶性转化并非起决定性作用[29]。Yamashita等[25]发现，成人分化型甲状腺癌患者RAS基因家族突变率较高，可达43%，但是在青少年患者中该突变检出率不到6%。

2.4 雌激素与雌激素受体 乳头状癌组织中雌激素受体阳性率较高，提示雌激素可通过其受体直接作用于甲状腺组织，且甲状腺癌发病率存在性别差异，男女发病率之比可达1∶3．0～1∶5.0[3]。有研究发现，在4岁之前，甲状腺癌发病极为罕见。在11岁即青春期之前，甲状腺癌发病率较低，且男女发病率没有差异，11岁之后发病率差别开始显现，逐渐接近成人发病率[30]。

2.5 cMET及HGF/SF cMET基因编码一种跨膜受体，能结合肝细胞生长因子/转移因子（HGF/SF），并有细胞内酪氨酸激酶活性。HGF/SF能引起一些肿瘤细胞扩散，新生血管生成，并且向外侵袭。HGF/SF与其受体cMET可能在甲状腺癌复发与转移中起重要作用，且两者表达量具有相关性。Ramirez等[31]研究发现cMET在甲状腺乳头状癌与甲状腺滤泡状癌中表达明显多于良性肿瘤与正常甲状腺，且甲状腺癌患者中cMET高表达者复发率明显升高；在青少年甲状腺癌患者中，HGF/SF与cMET同时过度表者，具有明显升高的远处转移率与复发率。

3 总结

青少年分化型甲状腺癌患者临床症状不明显，就诊时病期较晚，导致就诊时肿瘤体积更大。此外青少年患者正处于生长发育期，肿瘤组织增生活跃，且甲状腺结节恶性可能性更高。由于病理类型主要为乳头状癌，具有多中心性倾向，青少年分化型甲状腺癌患者更容易发生局部淋巴结转移或远处转移，且术后更易复发，然而由于分化程度较高，碘的摄取率较高，对治疗反应敏感，其总体预后较好。分子生物学上，青少年分化型甲状腺癌基因突变较成人少见，融合基因较成人常见。这可能是因为青少年分化型甲状腺癌患者基因变化后，有更长的发病潜伏期，也可能与甲状腺在不同年龄阶段的不同功能特点有关。

青少年甲状腺癌的临床表现及分子生物学改变与成人相比，都具有一定差异性，这提示两者发生、发展的机制中可能存在着不同的驱动因素。随着基因芯片技术及第二代测序技术的发展，更多甲状腺癌致病基因被发现，青少年与成人甲状腺癌不同特点背后的分子生物学机制将被进一步揭示，这将为临床医生选择更合适及个体化的治疗方案提供有力的帮助。

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（本文编辑：吴飞盈）

R736.1

C

1000-2138（2014）10-0777-04

2014-01-13

浙江省自然科学基金资助项目（LY13H160034）。

董思洋（1989-），男，浙江温州人，硕士生。

王瓯晨，副主任医师，Email：WOC099@sina.com。