氯沙坦联合阿托伐他汀对糖尿病肾病内皮功能及血管弹性的影响

周秀荣，杨 勇，曹茂荣，罗建平

氯沙坦联合阿托伐他汀对糖尿病肾病内皮功能及血管弹性的影响

周秀荣1，杨 勇2，曹茂荣1，罗建平2

目的观察氯沙坦联合阿托伐他汀对糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)内皮功能及血管弹性的影响。方法65例糖尿病肾病合并高血压患者，按照随机信封法分为3组：氯沙坦组，50 mg/d；阿托伐他汀组，20 mg/d；联合治疗组，氯沙坦50 mg/d+阿托伐他汀20 mg/d。观察治疗6个月后肱动脉血流介导的血管舒张功能(FMD)和肱-踝动脉脉搏波速度(baPWV)的变化情况。结果治疗6个月后，联合治疗组FMD为(10.61±0.52)，与氯沙坦组(7.28±0.59)或阿托伐他汀组(6.87±0.62)比较，差异有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组baPWV为(8.56±0.44) cm/s，与氯沙坦组(10.8±0.62) cm/s或阿托伐他汀组(11.2±0.41) cm/s比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论氯沙坦和阿托伐他汀联合使用有助于进一步改善DN血管内皮功能及动脉血管的弹性度。

氯沙坦；阿托伐他汀；内皮功能；糖尿病肾病

糖尿病肾病(DN)是指与糖代谢异常有关的糖尿病性肾小球硬化症，是糖尿病常见的严重微血管并发症。国外已有研究表明，DN的发生与血管内皮功能受损密切相关[1]。DN患者长期高血糖，大部分患者还存在脂质代谢紊乱、高血压等因素，这些因素均可损伤血管内皮细胞使其功能紊乱。以往研究表明，阿托伐他汀作为常用的一种调脂药，其具有改善动脉内皮细胞功能和弹性、抗动脉粥样硬化等作用，可有效改善DN及冠心病患者血管内皮功能[2,3]；氯沙坦是目前临床上常用的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗药，该药除降压作用外还具有抑制氧化、改善血管内皮功能的作用。笔者探讨两者联用对DN患者血管内皮功能及血管弹性的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 (1)入选标准：2011-10至2012-06在武警黑龙江总队医院内科就诊的早期DM患者65例，符合WHO公布的2型糖尿病及早期DN诊断标准(1999年)，均合并血脂异常(血清三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/l，或总胆固醇(TC)≥5.2 mmol/L，或二者均升高)。(2)排除标准：①严重心功能不全，收缩压<90 mmHg；② 严重肝胆疾病、感染性疾病； ③原发性肾脏疾病；④ 近2周应用过ARB或他汀类药物患者；⑤ 排除哺乳及妊娠期妇女。

1.2 3组病例临床基线资料 按照随机信封法分为氯沙坦组、阿托伐他汀组、联合治疗组，3组患者入院时年龄、性别、吸烟量、收缩压、舒张压、尿蛋白及肌酐水平组间比较差异无统计学意义(表1)。

1.3 方法 入选对象在严格接受糖尿病饮食、减少蛋白摄入及常规降糖治疗的基础上，氯沙坦组应用50 mg/d氯沙坦；阿托伐他汀组应用20 mg/d阿托伐他汀；联合治疗组应用氯沙坦50 mg/d+阿托伐他汀20 mg/d。均观察6个月。

1.4 研究指标

1.4.1 实验室检查 空腹抽血测TG、TC、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

1.4.2 动脉血管结构与扩张性检查 (1)肱动脉血流介导的血管扩张(flow mediated dilatation，FMD)为肱动脉反应性充血后内径相对于动脉基础内径变化的百分率，代表动脉内皮功能。参照Celemajer的方法[4]，FMD=(动脉反应性充血后内径-动脉基础内径)/动脉基础内径×100%。正常标准：>10.0%。(2)baPWV的测定[5]:使用Colin公司生产的动脉硬化检测仪VP-1000 (BP203RPEⅡ型，PWV/ABI型)，在25 ℃的室温下，取平卧位静息15 min以上，四肢缚4个示波血压袖带，接肢体导联心电图(ECG)，并将1个心音图(PCG)传感器放置在心电图胸导联V4的位置上，4个袖带同时充放气，并监测ECG和PCG。取右侧baPWV进行统计分析。

1.5 统计学处理 采用SPSS18.0软件包进行统计分析，组间资料比较采用方差分析，自身前后变化采用配对t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后3组血管内皮功能及动脉弹性的比较 3组患者治疗前FMD组间无统计学差异；3组治疗6个月后FMD较治疗前均显著增加(P<0.05)；联合治疗组治疗6个月后FMD改善最为明显，其显著高于氯沙坦或阿托伐他汀治疗组，组间差异有统计学意义(P<0.05)；但氯沙坦组与阿托伐他汀组间差异无统计学意义(表2)。

3组患者治疗前baPWV组间无统计学差异；3组患者治疗6个月后baPWV较治疗前均有所降低，但仅联合治疗组治疗前后降低显著，有统计学意义(P<0.05)；而氯沙坦或阿托伐他汀单纯治疗组治疗前后无统计学差异。联合治疗组治疗6个月后FMD降低最为明显，与单纯氯沙坦或阿托伐他汀治疗组比较均存在统计学差异(P<0.05)；但氯沙坦组与阿托伐他汀组间无统计学差异，见表2。

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与氯沙坦组比较，P<0.05；③与阿托伐他汀组比较，P<0.05

2.2 治疗前后尿蛋白及肌酐变化比较 3组患者治疗6个月较治疗前尿蛋白水平均显著下降(P<0.05)；治疗6个月后，3组间尿蛋白水平差异有统计学意义，且联合治疗组6个月后尿蛋白水平显著低于氯沙坦或阿托伐他汀单药治疗组(P<0.05)。3组患者治疗前后肌酐水平组内及组间比较无统计学差异(表3)。

2.3 治疗前后血脂谱变化比较 3组患者治疗6个月，联合治疗组与阿托伐他汀组治疗TC及LDL-C水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；三组治疗后TC及LDL-C水平组间比较有统计学差异，联合治疗组与阿托伐他汀组显著低于氯沙坦组(P<0.05)；氯沙坦治疗组治疗前后TC及LDL-C水平有所降低，差异无统计学意义。三组HDL-C水平较治疗前升高不明显，差异无统计学意义，见表3。

2.4 治疗前后血压变化、不良反应以及安全性 联合治疗组与氯沙坦治疗组患者经临床治疗6个月，收缩压及舒张压较治疗前均显著下降(P<0.05)，而阿托伐他汀治疗组治疗前后收缩压及舒张压无统计学意义；三组收缩压及舒张压治疗6个月后组间比较存在显著性差异，联合治疗组与氯沙坦组较阿托伐他汀组降低显著，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

注：与治疗前相比，①P<0.05；与氯沙坦组比较，②P<0.05；与阿托伐他汀组比较，③P<0.05

2.5 药物不良反应 联合治疗组2例出现体位性低血压，1例出现一过性肝功能变化；氯沙坦组1例体位性低血压，1例出现一过性肾功能变化(期间加服中药制剂，停药后逐渐回复基线水平)，1例出现药物性皮疹；阿托伐他汀组2例出现一过性肝功能变化。三组中均未出现高血钾( 血清钾水平>5.5 mmol/L)或由于药物相关不良反应而中止治疗。

3 讨 论

DN是糖尿病血管性病变的一种演变形式，早期以持续性蛋白尿、动脉血压升高、肾小球滤过率降低(GFR)为特征，继之为高血压浮肿、多尿、低蛋白血症等。近年来研究认为，糖尿病是一种先天性免疫和低度慢性炎性反应疾病。随着疾病进展，糖尿病患者出现血管内皮功能损害，这是发生慢性血管并发症的重要机制之一[6,7]。在DN发展的不同阶段有效的改善血管内皮功能、调解血管的弹性将有助于延缓DN的进展。

研究表明, 脂质代谢异常是糖尿病的重要慢性并发症, 脂质紊乱作为一种危险因素与DN的发生、发展有着密切联系。有学者认为, 高脂血症也可增加尿蛋白的排出, 其机制可能主要通过抗纤溶活性, 造成肾小球压力升高, 并影响了前列腺素的代谢, 改变血管的阻力, 使肾小球呈高滤过状态, 尿蛋白排出增加[8]。此外, 糖尿病发展到DN阶段, 出现微量蛋白尿后, 患者血浆Lp(a)水平开始升高, 随着蛋白尿加重, 升高更明显。Lp(a)能导致细胞外基质堆积, 从而加速了肾小球硬化进程[ 9，10]。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)被实验和临床证实能改善血管内皮功能而减少DN患者尿白蛋白排泄及延缓肾损害的进展。ARB改善血管内皮功能的作用不仅源于其扩张血管使血压降低而对血管更有利，更可能是阻断血管内皮1型AngⅡ受体(AT1)，使AngⅡ不能与其结合，内皮源性缩血管物质内皮素1(ET1)、血栓素2(TXA2) 等合成和分泌减少。此外，应用ARB后，AngⅡ将反馈升高，但不能与AT1结合而大量与2型AngⅡ受体(AT2) 结合，从而使由AT2介导的内皮源性扩血管因子前列环素2(PGI2)、NO 合成和释放增多，改善内皮功能[11]。

大型临床试验ELITE(evaluation of losartan in the elderly) 已证实氯沙坦能降低充血性心力衰竭的发病率和病死率。氯沙坦除通过阻断肾素-血管紧张素系统及交感神经活性, 减少血液中去甲肾上腺素含量, 减少机体水钠潴留, 减轻心脏前负荷, 改善血管内皮功能，延缓充血性心力衰竭的发展外, 还可能分别通过调控AT1和AT2改善血管内皮功能[12]。氯沙坦通过阻断AngⅡ与内皮细胞AT1受体结合, 使内皮细胞释放ET减少以及通过增加肾血流量使ET1排泄增加改善血管内皮功能已获证实[13]。他汀类降脂药除具有降脂作用外，还具有抑制血管炎性反应、改善血管内皮功能，进而改善动脉弹性，显著减少心血管事件的发生[3, 14, 15]。

本研究发现，对于DN患者氯沙坦50 mg/d+阿托伐他汀20 mg/d联合治疗6个月，可有效改善患者肱动脉经血流介导的血管舒张功能，其效果优于单纯应用氯沙坦或阿托伐他汀治疗(本研究提示单纯应用氯沙坦或阿托伐他汀亦可有效改善DN患者的血管内皮功能)，差异有统计学意义。此外，DN患者经过氯沙坦与阿托伐他汀联合治疗，其baPWV显著降低，表明血管的弹性度得到改善。上述实验结果表明糖尿病患者由于高血糖及AngⅡ活化等因素导致血管内皮功能受损、血管结构和功能减退、弹性降低从而使FMD降低、baPWV升高[16]；氯沙坦和阿托伐他汀在各自具有降压及降脂的基础上，同时氯沙坦可能通过在受体水平阻断AngⅡ的生物效应,恢复患者小阻力血管经乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管舒张,改善血管内皮功能；而阿托伐他汀则可能通过改善血管内皮NO合成酶等作用与氯沙坦共同发挥调节血管内皮功能的作用。上述推测的结果与该研究的结果相一致。

值得一提的是，本研究发现，经氯沙坦与阿托伐他汀联合治疗6个月后在DN患者血压下降、内皮功能得到改善的同时，其尿蛋白水平低于氯沙坦或阿托伐他汀单药治疗组，结合3组患者治疗前后FMD及baPWV变化规律，推测联合药物治疗组尿蛋白水平的显著改善可能与氯沙坦及阿托伐他汀联合改善内皮功能相关。

综上所述，本研究表明，早期DN患者存在血管内皮功能降低及弹性减弱，氯沙坦与阿托伐他汀联合治疗可以有效改善血管内皮功能、恢复血管弹性，降低尿蛋白水平，这对于DN具有重要的保护意义。

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(2014-02-08收稿 2014-03-22修回)

(责任编辑 梁秋野)

Effectoflosartancombinedwithatorvastatinonendothelialfunctionandarterialelasticityindiabeticnephropathy

ZHOU Xiurong1, YANG Yong2, CAO Maorong1, and LUO Jianping2. 1.Department of Cardiogy, Heilongjiang Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Harbin 150076, China;2.Department of Cardiology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 10039, China

ObjectiveTo study the effects of losartan combined with atorvastatin on the endothelial function and arterial elasticily elasticity in patients with diabetic nephropathy.MethodsA total of 65 patients with diabetic nephropathy were enrolled and randomized to losartan group (only losartan 50 mg/d), atrovastatin group (only atorvastatin 20 mg/d) and combined group (losartan 50 mg/d+atorvastatin 20 mg/d) by envelopes. The brachial artery flow-mediated dilation (FMD) and brachial-ankle pulse wave velocity (baPWV) were compared among the three groups during six-month follow-up.ResultsAfter six-month follow-up, the levels of FMD(10.61±0.52) and baPWV (8.56±0.44 cm/s) in the combined group improved much more significantly than those in losartan group[FMD: (7.28±0.59); baPWV: (10.8±0.62) cm/s] or atrovastatin group[FMD: (6.87±0.62); baPWV: (11.2±0.41) cm/s] (P<0.05).ConclusionsLosartan combined with atorvastatin benefits the endothelial function and arterial elasticity in diabetic nephropathy.

losartan; atorvastatin; endothelial function; diabetic nephropathy

周秀荣，本科学历，主任医师，E-mail: zhouxiurong0451@gmail.com

1. 150076哈尔滨，武警黑龙江总队医院心内科；2. 100039北京，武警总医院心内科

罗建平，E-mail:luojianping6666@sina.com

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