NF-κB 信号通路在鱼类先天性免疫中的作用

NF-κB 信号通路在鱼类先天性免疫中的作用

杨冰贞 张民 王克坚
（厦门大学 近海海洋环境科学国家重点实验室，厦门 361102）

NF-κB（nuclear factor κB）是一种广泛存在的核转录因子。经不同刺激信号激活后，参与多种免疫反应相关基因的表达调控，对鱼类先天性免疫调节起着十分重要的作用。对鱼类NF-κB的结构、功能及其信号传导途径进行概述，并对NF-κB信号通路在鱼类先天性免疫调节中的作用进行综述。

NF-κB信号通路 鱼类 先天性免疫

核转录因子NF-κB是广泛存在于真核细胞内的重要调节蛋白，是免疫系统机制的活化剂［1］，在Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）识别病原相关分子模式后，通过依赖MyD88或TRIF信号传导通路，转录因子NF-κB被诱导激活，从而启动固有免疫和适应性免疫而抵御病原的入侵。许多研究表明，它可以被细胞因子（如TNF、IL-1）、细菌、病毒、免疫刺激剂等多种刺激物及紫外线所激活。

鱼类兼具先天性与获得性免疫，但获得性免疫应答效率低且发生相对滞后，因此先天性免疫在鱼类免疫防御反应中起着重要的作用。对鱼类先天性免疫调控机制研究逐渐成为热点。鱼类NF-κB调控研究尚处于初级阶段，其信号通路中的免疫相关基因及具体的调控机制研究尚不深入。免疫系统识别抗原并通过NF-κB传递信息，使得这个可诱导转录因子受到越来越广泛的关注。

1 NF-κB家族

NF-κB是一种从昆虫到人类，进化上保守的核转录因子［2］。在许多物种中都发现了NF-κB活化的信号通路和NF-κB介导的免疫功能。哺乳动物中已经鉴定了NF-κB家族5个成员：RelA、RelB、c-Rel、p105/p50（NF-κB1）和p100/p52（NF-κB2）［3］。非洲爪蟾也已报道有NF-κB1、p65、RelB和c-rel基因的存在［4-7］。在哺乳动物中已经证明NF-κB对免疫和炎症反应起调节作用［8］。而果蝇的Dorsal，Dif和Relish在调节不同类型的抗菌肽基因的表达方面也起着关键的作用［9］。近年来，鱼类免疫防御相关转录因子NF-κB的研究越来越受关注。已从鳜鱼（Siniperca chuatsi），河豚（Takifugu rubripes），淡水青鳉鱼（Oryzias latipes），牙鲆（Paralichthys olivaceus）以及金眼门齿鲷（Stenotomus chrysops）等鱼类中被分离出NF-κB家族成员。斑马鱼（Danio

rerio）中鉴别出p65，p100/p52，RelB，c-Rel和p50五个家族成员。且斑马鱼NF-κB/IκB蛋白序列分析表明与哺乳动物具有高度相似性，体现了NF-κB家族在进化上的保守性［10］。

NF-κB家族蛋白N端都含一个高度保守RHD结构域（Rel-homology domain），与蛋白的二聚化、DNA结合以及与抑制蛋白IκB相作用等功能有关。RelA、RelB和c-Rel则在C端有转录激活域（Transactivation domain，TAD）， 而 NF-κB1和 NF-κB2没有［11］。鳜鱼p65/IκBα序列比对发现它们与其他脊椎动物具有相似的结构域和功能位点，蛋白模型分析也发现与人类的相应蛋白有相同的折叠结构［12］。NF-κB通过二聚化形成同源或异源二聚体来对不同刺激进行特异性应答，可诱导的形式是异源二聚体。其中p50/p65异源二聚体具有最普遍的NF-κB结合活性［13］。

2 鱼类中受NF-κB调控的靶基因

NF-κB调控着病原应答网络中许多位点上诱导物和效应物的表达。许多基因的启动子序列或增强子序列上都能识别到NF-κB响应的位点（κB结合位点）（表1），表明NF-κB是一种多效性的转录因子。这些基因包括免疫和炎症密切相关的细胞因子、急性相响应蛋白、细胞黏附蛋白［14，15］和诱导性一氧化氮合酶等效应分子。近年来在鱼类研究中发现抗菌肽hepcidin和β-defensin也受到NF-κB的调控影响。且研究发现，NF-κB的诱导激活能够增强免疫应答。从表1所列的κB位点发现在不同物种和基因中NF-κB结合位点有所差别，这种差别导致了与NF-κB结合时有不同的亲和力，从而特异性调控基因表达。

表 1 启动子区含NF-κB结合序列的免疫相关基因

在目前报道的鱼类研究中，受到NF-κB调控的靶基因主要包括以下几个方面：

（1）细胞因子、促炎症因子。NF-κB通路是先天免疫系统中细胞信号通路激活的核心［16］。在先天性免疫应答中，宿主首先释放细胞因子和其他调节因子防御病原体的入侵。鱼类NF-κB通过对IL-6、IL1β［17］、IL-12［18］和TNFα等基因的表达调节，在免疫应答中发挥功能。（2）急性反应蛋白。如血清淀粉样蛋白A（Serum amyloid A，SAA）［19］、Mx1［20，21］、C9、抗菌肽hepcidin，防御素β-defensin等。NF-κB对急性蛋白表达的调节是应激的一种重要变化，具有广泛的免疫防御意义。（3）细胞表面受体：Toll样受体如TLR5等［22，23］。

特定基因的转录调节往往是需要多个转录因子协同作用的。NF-κB并不是调节靶基因的唯一转录因子，它还能与其他的转录因子如活化蛋白-1（AP-1）共同起着调节作用［24］。许多转录因子启动子序列中也发现了NF-κB结合位点，由此NF-κB可活化其他转录因子进一步调节基因的表达。

3 NF-κB信号转导通路

3.1 NF-κB的激活机制

已发现NF-κB信号通路存在于各物种中，且非常保守［25］。其激活机制主要依赖于IκB蛋白磷酸化所诱导的泛素化蛋白的水解作用。胞质中NF-κB与IκB蛋白相结合而处于非活性状态。当胞外刺激通过细胞膜上的模式识别受体激活蛋白激酶，引起IκB发生磷酸化而与NF-κB解离。游离IκB在泛素化蛋白的作用下被降解，NF-κB二聚体因其NLS的暴露被迅速介导进入细胞核，与免疫调节基因的特异序列结合介导各种细胞因子和共刺激因子的表达。

3.2 NF-κB的抑制蛋白IκB

IκB家族蛋白包括IκBα，IκBβ，κBγ，IκBε和

Bcl-3。IκB蛋白的特征是含有5-7个锚定蛋白重复结构ANKs。这些锚定蛋白重复序列和NF-κB的Rel同源结构域相互作用，覆盖了NF-κB上的核定位序列（Nuclear localization sequence，NLS）， 使NF-κB滞留于细胞质中。其中对IκBα的研究最多，认为其在抑制NF-κB中起主要作用。

与高等脊椎动物和果蝇相比，对鱼类IκBα蛋白的研究报道为数甚少［26-28］。尽管在一些鱼类中已鉴定出了IκBα样基因序列，但是也仅限于对虹鳟（Oncorhynchus mykiss）、斑马鱼、牙鲆和鳜鱼的研究，且大多止于转录水平的研究，少有功能研究［10，27-29］。在免疫信号通路中，NF-κB的转录活性往往受到严格调控，因为过度的激活会对宿主造成损伤，因而需要负调节方式来保证信号传导的平衡。而细胞核和细胞质中蛋白IκB的调节是阻止NF-κB激活的机制之一［30］。已报道斑马鱼NF-κB能与哺乳动物IκBα发生结合作用，且在LPS的刺激下，显性抑制蛋白IκB的过表达阻断了NF-κB活性。Zhang等［31］研究表明在舌鳎（Cynoglossus semilaevis）中存在受IκBα负反馈调节的NF-κB-IκBα途径。而Wang等［28］则采用免疫共沉淀法研究了鳜鱼p65与IκBα的结合作用，同时发现IκBα基因上游调控区包含NF-κB结合位点 。这表明NF-κB可使IκBα基因表达上调，新合成的IκBα又抑制了NF-κB活性。从而，IκBα通过一个自身的负反馈调节机制保证了NF-κB活性的关闭，以维持细胞的稳定性。

3.3 Toll样受体介导的NF-κB激活

Toll-NF-κB途径是机体免疫反应调节的关键信号通路。Toll样受体是位于细胞表面的模式识别受体，其介导激活的转录因子NF-κB信号途径可特异性对各种病原体作出应答。不同病原体激活NF-κB信号通路往往涉及不同的支架蛋白和信号蛋白。许多脊椎动物有不止一种TLR的报道［32］，目前在鱼类中已经发现了19种TLR［33］。其中鱼类特有的TLR基因（如TLR21、TLR22和TLR23）是在进化过程中保留下来的重要基因，具有重要研究价值。在哺乳动物中，膜结合的TLR5识别细菌的鞭毛蛋白成分，并通过MyD88途径激活鞭毛介导的NF-κB。然而，与哺乳类仅存在单一受体系统不同，虹鳟的细菌鞭毛识别可通过膜型和可溶型TLR5两种受体。体外试验表明，TLR5S基因能够识别鞭毛并且能辅助增强人TLR5所介导的NF-κB活性［34］。沟鲶（Ictalurus punctatus）中只发现了TLR3和TLR5的部分序列，研究显示纯系沟鲶和杂交品系沟鲶［Back-cross hybrid Catfish、F1 male（blue×channel）× female channel catfish］在感染爱德华氏菌（Edwardsiella ictaluri）后都具有上调表达［35，36］，暗示了它们参与细菌导致的急性感染反应。文昌鱼（Branchiostoma belcheri）TLR3能特异性识别病毒复制的中间产物dsRNA，进而激活NF-κB和干扰素IFNβ前体。抗TLR3单克隆抗体对成纤维细胞IFNβ的产生起到抑制作用［37］。

哺乳动物TLRs下游信号涉及接头蛋白（MyD88、SARM、MAL、TRAM和TRIF），NF-κB的 激 活，INK及IFN信号通路［38］。2004年在斑马鱼基因组中发现了MyD88，MAL，SARM和TICAM接头蛋白［39］，但没有发现TRAM蛋白，表明鱼类TLRs下游可能存在有别于哺乳动物的信号通路。

MyD88能够被除TLR3之外的所有TLR成员募集，并触发NF-κB信号通路和丝裂素活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）［40，41］。研究表明，斑马鱼TLRs能够通过募集MyD88接头蛋白活化NF-κB通路以及MAPK通路使细胞释放TNFα等促炎因子［42］。迟钝爱德华菌刺激试验发现牙鲆肾脏中出现脓肿，且脓肿周围大量表达MyD88基因［43］，表明迟钝爱德华菌对牙鲆的炎症诱发是一条MyD88依赖信号通路。Skjaeveland等［44］将大西洋鲑（Salmo salar）MyD88导入哺乳动物细胞后，经CpGODN刺激能激活NF-κB的表达。

TRIF只能被TLR3和TLR4募集，并且活化NF-κB信号通路和转录因子IRF3。鱼类TRIF介导TLR3和TLR22的信号传导，激活NF-κB进而产生IFN，但有研究发现鱼类TRIF不激活IRF3［45，46］。但在红鳍东方鲀研究中，TLR22能够激活TRIF依赖型信号通路而磷酸化转录因子IRF3，使其活化入核诱导I型干扰素的释放［47］。斜带石斑鱼（Epinephelus coioides）的研究中也表明该通路的激活［48］。此外斑马鱼TRIF与RIP1相互作用，活化NF-κB，而不能通过TRAF6［49］。由此发现鱼类TRIF在这一功能上

与哺乳动物有所不同。

TIRAP/Mal和TICAM/TRAM则分别作为MyD88和TRIF的辅助接头蛋白。TIRAP/Ma辅助MyD88募集到细胞表面TLR2以及TLR4上［50］。而TICAM2/ TRAM则辅助TRIF募集到内质网TLR4上［51］。

4 鱼类NF-κB先天性免疫应答

昆虫先天性免疫应答主要通过激活Toll和Imd两条信号途径，经由NF-κB调控抗菌活性物质的表达。已有研究表明，NF-κB信号通路通过调控免疫相关基因的表达在鱼类先天性免疫中发挥着重要的作用。例如，锥浆虫的感染下，鲤鱼（Cyprinus carpio）NF-κB能够诱导炎症因子TNFα和IL1β表达而产生应答反应［52］。创伤弧菌刺激96 h，口服抗菌肽epinecidin-1重组蛋白的鲶鱼（Silurus asotus）和斑马鱼增强了TLR4，IL1β 及NF-κB等基因的表达，从而增强了抗菌能力，使感染死亡率下降［53］。在另一些研究中发现，热灭活的大肠杆菌、PGN、LAT也可以激活NF-κB。这说明了NF-κB对多种细菌的刺激产生了免疫应答。目前NF-κB抗菌免疫的研究较少，且集中于对炎症因子的表达调控。但如前文提及，在鱼类的许多抗菌分子启动子区上都已发现NF-κB结合位点，从而进一步提示了NF-κB一方面诱导抗菌物质的合成，直接杀伤病原微生物；另一方面诱导炎症因子等引发免疫反应有效抵抗病原微生物的入侵。

Wang等［28，54］发现在ISKNV病毒或鲤春病毒血症病毒感染下，NF-κB抑制剂IκBα mRNA表达量显著下降，表明NF-κB/IκB信号通路参与了病毒感染过程。且传染性胰脏坏死病毒（IPNV）感染斑马鱼胚胎细胞时，TNFα、Mx、IL1β及mmp等免疫相关基因与转录因子NF-κB表达量均发生上调，而利用NF-κB特异性抑制剂阻断NF-κB激活通路后，免疫相关基因转录水平被抑制下调，感染期间，TNFα依赖的NF-κB信号通路参与细胞因子和金属蛋白酶基因转录调节［55］。del Castillo等［56］在红鳍东方鲀中鉴别出了两个dsRNA依赖的PKR亚基（蛋白激酶R），在病毒感染过程中表达均上调，揭示其具有抗病毒功能。而PKR的上调由IFN-γ激活引起，通过荧光素酶试验也表明PKR能够激活NF-κB而发挥抗病毒作用。

在抵抗RNA病毒感染的先天免疫中，主要的两类PRRs分别是TLRs、RLRs。TLR依赖的信号通路主要通过激活了NF-κB转录因子，从而诱导抗病毒干扰素的产生。而RLR介导的抗病毒免疫信号中，重要接头MAVS/IPS-1也能激活转录因子NF-κB，最终诱导干扰素的产生。I型干扰素的产生是抗病毒免疫反应中最重要一个方面。大西洋鲑中发现的与哺乳动物IFNβ相似的IFNα1 和IFNα2，经启动子序列分析表明病毒对干扰素激活依赖于IRF-3和NF-κB，且NF-κB特异性抑制剂PDTC对Poly I∶C诱导的IFNα启动子活性的抑制达90%［57，58］。以上的研究发现，NF-κB主要通过调控干扰素反应系统或直接诱导抗病毒活性相关蛋白的表达而发挥抗病毒感染作用。因而目前鱼类中NF-κB的激活更多认为是对宿主抵抗病毒病原体的一种保护性反应。但研究发现IPNV感染诱导NF-κB的激活，最终导致宿主细胞死亡［59］。且哺乳动物研究中发现病毒能够直接激活NF-κB而抑制凋亡，通过提高宿主细胞的存活能力以延长病毒复制、繁衍后代的时间。可见，NF-κB与病毒之间可能存在复杂和紧密关系，因而有必要进一步研究鱼类NF-κB信号通路对宿主细胞或病毒所发挥的作用。

5 结语

综上所述，TLR-NF-κB信号通路保守，在鱼类先天性免疫应答中同样也能发挥重要的调控作用。作为经典信号转导通路，NF-κB在哺乳动物中调控作用研究的比较清楚。目前虽已在鱼类许多免疫基因启动子序列中识别出NF-κB的结合位点，但对鱼类NF-κB调控作用及机制的研究仍较少。因而，深入研究NF-κB调控网络，阐明其在鱼类中的信号转导，将有利于进一步阐明鱼类对病原刺激的免疫应答机制，可以为深入了解鱼类的先天性免疫机制奠定重要的基础，实现有目的地调控NF-κB信号通路，将为有效增强鱼类抗病能力提供重要的理论指导。

［1］ Hayden MS, West AP, Ghosh S. NF-κB and the immune response［J］. Oncogene, 2006, 25（51）：6758-6780.

［2］ Gonzalez-Crespo S, Levine M. Related target enhancers for dorsal and NF-kappa B signaling pathways［J］. Science, 1994, 264（5156）：255-258.

［3］ Ghosh S, Hayden MS. New regulators of NF-κB in inflammation［J］. Nature Reviews Immunology, 2008, 8（11）：837-848.

［4］ Suzuki K, Yamamoto T, Inoue JI. Molecular cloning of cDNA encoding the Xenopus homolog of mammalian RelB［J］. Nucleic Acids Research, 1995, 23（22）：4664-4669.

［5］ Kao KR, Hopwood ND. Expression of a mRNA related to c-rel and dorsal in early Xenopus laevis embryos［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1991, 88（7）：2697-2701.

［6］ Suzuki K, Tsuchida J, Yamamoto T, et al. Identification and expression of the Xenopus homolog of mammalian p100-NF-κB2［J］. Gene, 1998, 206（1）：1-9.

［7］ Tannahill D, Wardle FC. Control of axis formation in Xenopus by the NF-kappa B/I kappa B system［J］. The International Journal of Developmental Biology, 1995, 39（4）：549.

［8］ Naugler WE, Karin M. NF-κB and cancer-identifying targets and mechanisms［J］. Current Opinion in Genetics & Development, 2008, 18（1）：19-26.

［9］ Rutschmann S, Jung AC, Hetru C, et al. The Rel protein DIF mediates the antifungal but not the antibacterial host defense in Drosophila［J］. Immunity, 2000, 12（5）：569-580.

［10］ Correa RG, Tergaonkar V, Ng JK, et al. Characterization of NF-kappa B/I kappa B proteins in zebrafish and their involvement in notochord development［J］. Molecular and Cellular Biology, 2004, 24（12）：5257-5268.

［11］ Huxford T, Ghosh G. A structural guide to proteins of the NF-κB signaling module［J］. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2009, 1（3）：a000075.

［12］ Huxford T, Huang DB, Malek S, et al. The crystal structure of the I kappa B alpha / NF-kappa B complex reveals mechanisms of NF-kappaB inactivation［J］. Cell, 1998, 95：759-770.

［13］ Caamano J, Hunter CA. NF-κB family of transcription factors：central regulators of innate and adaptive immune functions［J］. Clinical Microbiology Reviews, 2002, 15（3）：414-429.

［14］ Grilli M, Chiu JJS, Lenardo M. NF-κB and Rel：participants in a multiform transcriptional regulatory system［J］. International Review of Cytology, 1993, 143：1-62.

［15］ Elizabeth B. NF-κB and Rel proteins in innate immunity［J］. Advances in Immunology, 1995, 58：1.

［16］ Hatada EN, Krappmann D, Scheidereit C. NF-κB and the innate immune response［J］. Current Opinion in Immunology, 2000, 12：52-58.

［17］ Wang T, Zou J, Cunningham C, et al. Cloning and functional characterisation of the interleukin-1β1 promoter of rainbow trout（Oncorhynchus mykiss）［J］. Biochimica et Biophysica Acta（BBA）-Gene Structure and Expression, 2002, 1575（1）：108-116.

［18］ Nascimento DS, Vale A, Tomás AM, et al. Cloning, promoter analysis and expression in response to bacterial exposure of sea bass（Dicentrarchus labrax L.）interleukin-12 p40 and p35 subunits［J］. Molecular Immunology, 2007, 44（9）：2277-2291.

［19］ Lin B, Chen S, Cao Z, et al. Acute phase response in zebrafish upon Aeromonas salmonicida and Staphylococcus aureus infection：Striking similarities and obvious differences with mammals［J］. Molecular Immunology, 2007, 44（4）：295-301.

［20］ Collet B, Boudinot P, Benmansour A, et al. An Mx1 promoter reporter system to study interferon pathways in rainbow trout［J］. Developmental & Comparative Immunology, 2004, 28（7）：793-801.

［21］ Chen YM, Su YL, Lin JHY, et al. Cloning of an orange-spotted grouper（Epinephelus coioides）Mx cDNA and characterisation of its expression in response to nodavirus［J］. Fish & Shellfish Immunology, 2006, 20（1）：58-71.

［22］ Moon JY, Nam BH, Kong HJ, et al. Maximal transcriptional activation of piscine soluble Toll-like receptor 5 by the NF-κB subunit p65 and flagellin［J］. Fish & Shellfish Immunology, 2011, 31（6）：881-886.

［23］ Su J, Jang S, Yang C, et al. Genomic organization and expression analysis of Toll-like receptor 3 in grass carp（Ctenopharyngodon idella）［J］. Fish & Shellfish Immunology, 2009, 27（3）：433-439.

［24］ Dann SG, Ted Allison W, Veldhoen K, et al. Chromatin immunoprecipitation assay on the rainbow trout opsin proximal promoters illustrates binding of NF-κB and c-jun to the SWS1 promoter in the retina［J］. Experimental eye research, 2004, 78（5）：1015-1024.

［25］ Ghosh S, May MJ, Kopp EB. NF-kappaB and Rel proteins：

evolutionarily conserved mediators of immune responses［J］. Science Signaling, 1998, 16（1）：225.

［26］ Kong HJ, Moon JH, Moon JY, et al. Cloning and functional characterization of the p65 subunit of NF-κB from olive flounder（Paralichthys olivaceus）［J］. Fish and Shellfish Immunology, 2011, 30：406-411.

［27］ Yazawa R, Kondo H, Hirono I, et al. Cloning and characterization of the IκBα gene from Japanese flounder, Paralichthys olivaceu［J］s. Fish and Shellfish Immunology, 2007, 23：808 -814.

［28］ Wang L, Zhou ZH, Guo CJ, et al. The alpha inhibitor of NF-κB（IκBα）from the mandarin fish binds with p65 NF-κB. Fish and Shellfish Immunology, 2009, 26：473-482.

［29］ Sangrador-Vegas A, Smith TJ, Cairns, MT. Cloning and characterization of a homologue of the alpha inhibitor of NF-kappaB in Rainbow trout（Oncorhynchus mykiss）［J］. Veterinary Immunology and Immunopathology, 2005, 13：（1-2）：1-7.

［30］ Yamamoto M, Takeda K. Role of nuclear IκB proteins in the regulation of host immune responses［J］. Journal of Infection and Chemotherapy, 2008, 14（4）：265-269.

［31］ Zhang M, Xiao Z, Sun L. Overexpression of NF-κB inhibitor alpha in Cynoglossus semilaevis impairs pathogen-induced immune response［J］. Developmental & Comparative Immunology, 2012, 36（1）：253-257.

［32］ Roach JC, Glusman G, Rowen L, et al. The evolution of vertebrate Toll-like receptors［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005, 102（27）：9577-9582.

［33］ Jault C, Pichon L, Chluba J. Toll-like receptor gene family and TIR-domain adapters in Danio rerio［J］. Molecular Immunology, 2004, 40（11）：759-771.

［34］ Tsujita T, Ishii A, Tsukada H, et al. Fish soluble Toll-like receptor（TLR）5 amplifies human TLR5 response via physical binding to flagellin［J］. Vaccine, 2006, 24（12）：2193-2199.

［35］ Bilodeau AL, Peterson BC, Bosworth BG. Response of toll-like receptors, lysozyme, and IGF-I in back-cross hybrid（F1 male（blue× hannel）× emale channel）catfish challenged with virulent Edwardsiella ictaluri［J］. Fish & Shellfish Immunology, 2006, 20（1）：29-39.

［36］ Peterson BC, Bosworth BG, Bilodeau AL. Differential gene expression of IGF-I, IGF-II, and toll-like receptors 3 and 5 during embryogenesis in hybrid（channel× lue）and channel catfish［J］. Comparative Biochemistry and Physiology Part A：Molecular & Integrative Physiology, 2005, 141（1）：42-47.

［37］ Doyle SE, Oconnell R, Vaidayasa SA, et al.Toll-like receptor 3 mediates a more potent antiviral resonse than toll-like receptor 4［J］. Journal of Immunology, 2003, 170（7）：3565-3571.

［38］ Kawai T, Akira S. TLR signaling［J］. Cell Death & Differentiation, 2006, 13（5）：816-825.

［39］ Jault C, Pichon L, Chluba J. Toll-like receptor gene family, TIR-domain adapters in Danio rerio［J］. Molecular Immunology, 2004, 40：759-771.

［40］ Kawai T, Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity：update on Toll-like receptors［J］. Nature Immunology, 2010, 11（5）：373-384.

［41］ O’Neill LAJ, Bowie AG. The family of five：TIR-domaincontaining adaptors in Toll-like receptor signalling［J］. Nature Reviews Immunology, 2007, 7（5）：353-364.

［42］ Dong C, Davis RJ, Flavell RA. MAP kinases in the immune response［J］. Annual Review of Immunology, 2002, 20：55-72.

［43］ Takano T, Kondo H, Hirono I, et al. Identification and characterization of a myeloid differentiation factor 88（MyD88）cDNA and gene in Japanese flounder, Paralichthys olivaceus［J］. Developmental and Comparative Immunology, 2006, 30：807-816.

［44］ Skjaeveland I, lliev DB, Strandskog G, et al. Identification and characterization of TLR8 and MyD88 homologs in Atlantic salmon（Salmon salar）［J］. Development and Comparative Immunology, 2009, 33：1011-1017.

［45］ Oshiumi H, Matsuo A, Matsumoto M, et al. Pan-vertebrate toll-like receptors during evolution［J］. Current Genomics, 2008, 9：488-493.

［46］ Fan S, Chen S, Liu Y, et al. Zebrafish TRIF, a Golgi-localized protein, participates in IFN induction and NF-kappaB activation［J］. Journal of Immunology, 2008, 180：5373-5383.

［47］ Matsuo A, Oshiumi H, Tsujita T, et al. Teleost TLR22 recognizes RNA duplex to induce IFN and protect cells from birnaviruses［J］. Journal of Immunology, 2008, 181（5）：3474-3485.

［48］ 丁旭. 斜带石斑鱼Toll样受体22基因的cDNA克隆, 模式分析及其信号通路的初步探讨［D］. 海口：海南大学, 2012.

［49］ Engeszer RE, Barbiano D, Alberici L, et al. Timing and plasticity of shoaling behavior in the zebrafish, Danio rerio［J］. Animal

Behavior, 2007, 74（5）：1269-1275.

［50］ Kagan JC, Medzhitov R. Phosphoinositide-mediated adaptor recruitment controls Toll-like receptor signaling［J］. Cell, 2006, 125（5）：943-955.

［51］ Kagan JC, Su T, Horng T, et al. TRAM couples endocytosis of Toll-like receptor 4 to the induction of interferon-β［J］. Nature Immunology, 2008, 9（4）：361-368.

［52］ Saeij JPJ, Vries BJ, Wiegertjes GF. The immune response of carp to Trypanoplasma borreli：kinetics of immune gene expression and polyclonal lymphocyte activation［J］. Developmental & Comparative Immunology, 2003, 27（10）：859-874.

［53］ Pan CY, Huang TC, Wang YD, et al. Oral administration of recombinant epinecidin-1 protected grouper（Epinephelus coioides）and zebrafish（Danio rerio）from Vibrio vulnificus infection and enhanced immune-related gene expressions［J］. Fish & Shellfish Immunology, 2012, 32（6）：947-957.

［54］ Levraud JP, Boudinot P, Colin I, et al. Identification of the zebrafish IFN receptor：implications for the origin of the vertebrate IFN system［J］. Journal of Immunology, 2007, 178（7）：4385-4394.

［55］ Wang WL, Liu W, Gong HY, et al. Activation of cytokine expression occurs through the TNFα/NF-κB-mediated pathway in birnavirusinfected cells［J］. Fish & Shellfish Immunology, 2011, 31：10-21.

［56］ del Castillo CS, Hikima J, Ohtani M, et al. Characterization and functional analysis of two PKR genes in fugu（Takifugu rubripes）［J］. Fish & Shellfish Immunology, 2012, 32：79-88.

［57］ Bergan V, Steinsvik S, Xu H, et al. Promoters of type I interferon genes from Atlantic salmon contain two main regulatory regions［J］. FEBS Journal, 2006, 273（17）：3893-3906.

［58］ Robertsen B. Expression of interferon and interferon-induced genes in salmonids in response to virus infection, interferon-inducing compounds and vaccination［J］. Fish & Shellfish Immunology, 2008, 25（4）：351-357.

［59］ Hong JR, Guan BJ, Her GM, et al. Aquatic birnavirus infection activates the transcription factor NF-kappaB via tyrosine kinase signalling leading to cell death［J］. Journal of Fish Diseases, 2008, 31：451-460.

（责任编辑 狄艳红）

Role of NF-κB Signal Pathway in the Innate Immune System of Fish

Yang Bingzhen Zhang Min Wang Kejian
（State Key Laboratory of Marine Environmental Science，Xiamen University，Xiamen 361102）

NF-κB（Nuclear factor κB）as an ubiquitously expressed nuclear transcription factor, involves in regulating the expression of immune-related genes after activation by a variety of stimuli and thus plays a very important role in the innate immune system of fish. It reviewed the structure, function and the signal pathway of fish NF-κB. Furthermore, we reviewed the role of NF-κB signal pathway in the innate immune system in fish.

NF-κB signal pathway Fish Innate immune system

2013-09-04

国家自然科学基金项目（41276102），教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队（IRT0941）

杨冰贞，女，硕士研究生，研究方向：海洋分子生物学与免疫毒理学；E-mail：bingzhenyang2009@126.com

王克坚，男，博士，教授，研究方向：海洋分子生物学与免疫毒理学；E-mail：wkjian@xmu.edu.cn