癫痫与抑郁共病的研究进展

陈哲萌，丁美萍

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癫痫与抑郁共病的研究进展

陈哲萌，丁美萍

1 癫痫合并抑郁的相关因素

1.1 社会心理因素癫痫患者的教育程度、就业、婚姻、社会和家庭支持、对疾病的耻辱感、经济状况、对生活方式及治疗的自我管理能力等都是预测抑郁症发生的重要因素。而性别、年龄及癫痫患者起病年龄是否为预测抑郁症发生的危险因素目前尚存在争议。

1.2 致痫灶部位、发作类型及发作频率抑郁多见于额叶或颞叶癫痫。部分性发作尤其是复杂部分性发作较全面性发作更易合并抑郁症。普遍认为癫痫发作程度及其所造成的活动受限是促进抑郁症发生的重要危险因素。癫痫发作频率与抑郁症之间互为促进因素，癫痫发作频率越高，抑郁的发生率越高，但也有少数学者认为两者并无关联。

1.3 抗癫痫药物（AEDs）所有的AEDs均可引发精神方面的正性或负性反应。某些药物如托吡酯、左乙拉西坦、替加宾及氨己烯酸等可能有致情感障碍的副作用，而苯巴比妥和苯妥英被证明与自杀风险有关。1.4癫痫手术癫痫手术可引起患者的大脑结构缺损，导致术后发生情感及认知障碍。颞叶切除术后出现抑郁症状更为多见。术前存在抑郁症的患者术后发生情感障碍的概率更高，且术前抑郁病史与术后癫痫控制差相关。

2 癫痫与抑郁共病的发病机制

2.1 神经递质和/或神经病理异常

2.1.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能失调

HPA轴功能亢进是癫痫与抑郁症共病的最可能的潜在致病机制之一。癫痫发作与诱使抑郁症发作的应激性事件均可导致HPA轴功能亢进，后者及其所致的高皮质醇（CS）血症又可促进癫痫和抑郁的发生。CS已被证实能减少结合的5-羟色胺（5-HT），而5-HT是导致抑郁的重要的神经递质之一。引起HPA轴功能失调的可能机制：某些脑区如海马对下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元具有抑制作用，海马硬化和萎缩等病变使其对HPA轴的抑制作用减弱从而导致HPA轴功能亢进；而杏仁核对下丘脑CRH神经元产生直接兴奋作用，杏仁核的中部延伸区本身即含有CRH神经元。因而颞叶患者由于海马和/或杏仁核的病变更易出现HPA轴功能失调，而颞叶以外癫痫灶的痫样活动也可扩散到颞叶内侧结构从而促使HPA轴功能失调。此外，HPA轴

亢进所致的高CS血症引起海马神经元损伤，从而进一步加剧HPA轴功能失调。

2.1.2 兴奋性神经递质谷氨酸功能失调兴奋性神经递质谷氨酸功能失调对癫痫的致病作用早已被证实。而谷氨酸对抑郁的潜在致病作用的研究目前也在抑郁症的动物模型和人类药理学、神经病理学及影像学等方面中进行。现有的数据提示抑郁症存在有谷氨酸神经传递调节功能障碍，但具体机制尚未被阐明。有三个证据支持谷氨酸和抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）在抑郁中的致病作用：（1）谷氨酸转运蛋白功能障碍；（2）质子磁共振波谱（H1-MRS）和神经病理学确定抑郁患者皮质谷氨酸和GABA的浓度异常；（3）谷氨酸受体拮抗剂具有抗抑郁作用。2.1.3去甲肾上腺素（NE）和5-HT传递缺陷NE和5-HT是重要的抑制性神经递质，癫痫和抑郁的患者都存在着5-HT及NE神经递质传递缺陷。5-HT1A受体与癫痫和抑郁的关系都很密切。对颞叶癫痫患者各脑区5-HT1A受体结合力的研究发现，致痫灶同侧的海马、杏仁核、扣带回前部、岛叶、颞叶外侧、对侧海马及中缝核的5-HT1A受体结合力均下降，颞叶癫痫合并抑郁的患者癫痫灶区5-HT1A受体结合力下降较非合并抑郁者更为明显，5-HT1A受体结合力与抑郁症的严重程度呈负相关。

2.2 神经影像学异常虽然还没有证据支持使用神经影像学诊断癫痫合并精神障碍，但已有证据表明抑郁与大脑特定部位的影像学异常相关。

2.2.1 癫痫与抑郁的核磁共振（MRI）研究目前仅有少数研究评估了癫痫与抑郁的联系。海马异常变化已被证实与癫痫患者并发抑郁有关。早期的MRI研究发现颞叶癫痫患者中海马硬化者比那些没有海马异常者贝克抑郁量表（BDI）评估分值要高。随后的研究使用DSM-IV结构化临床访谈（SCID）诊断的抑郁症患者也发现海马萎缩和抑郁相关。海马萎缩可能是重度抑郁前的主要表现。杏仁核的结构异常与心境障碍更有联系。早期的MRI研究发现心境障碍可出现双侧杏仁核的增大，尤其左侧杏仁核的增大与抑郁有关。这一结果也已经在其他类似的研究中被证实。MRI的研究还证明颞叶内侧和额叶结构的萎缩与严重抑郁症相关。

2.2.2 癫痫与抑郁的正电子发射断层扫描（PET）研究脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDP-PET）研究发现，前额叶低代谢与既往抑郁症病史相关，颞叶癫痫患者的抑郁症也与颞叶FDP的低代谢有关。2.2.3癫痫与抑郁的磁共振波谱（MRS）研究MRS发现N-乙酰天门冬氨酸（NAA）的降低与该区域脑电图上痫样放电的增加有关。在一项31例颞叶癫痫MRS和抑郁关系的研究中发现海马NAA峰的降低与抑郁症状的严重程度呈线性相关。这一发现表明海马的长期过度兴奋可能会对边缘系统产生负面影响，导致抑郁的发生。

3 癫痫合并抑郁的诊断

目前抑郁症的诊断主要依靠临床。国内常用的抑郁症诊断标准为精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-IV）、国际疾病分类（ICD-10）及中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD）。为了保证临床诊断过程的一致性和入组患者的同质性，还常使用与这些诊断系统相应的定式临床访谈工具，如参照DSM-IV-TR16种轴I精神疾病制定的DSM-IVTR16种轴I障碍临床定式检查病人版（SCID-P）及简明国际精神神经访谈（MINI）的访谈工具。其他的常用于抑郁患者诊断的还有他评量表如汉密尔顿抑郁量表（HMLT-D）、自评量表如贝克抑郁量表（BDI）及综合性医院焦虑与抑郁量表（HADS）等。但这些诊断标准是否适合于癫痫患者，近几年来国外学者做了相关的研究。结果证实MINI作为一种短而有效的访谈式诊断量表，其情绪组分（重度抑郁发作、心境恶劣、自杀模块）适用于癫痫患者的评估。贝克抑郁量表第2版（BDI-II）及综合性医院焦虑与抑郁量表抑郁部分（HADS-D）作为自评量表对癫痫患者重度抑郁诊断的特异度、敏感度均高，适合在癫痫患者中进行抑郁筛查。但也有研究认为HADSD对癫痫患者抑郁识别的敏感性低，不适合在癫痫患者中应用。

尽管上述量表有被证实能在癫痫患者中使用，但这些量表均存在费时长需经专门培训等缺点，难以在神经内科门诊或癫痫专科门诊中作为常规筛选检查。Gilliam等开发出了一个包含6个项目的癫痫患者抑郁筛查量表，也就是NDDI-E，该量表不受AEDs不良反应的影响，在癫痫患者中筛查抑郁障碍灵敏度特

异度均高。该量表为自评量表，完成花费时间不超过3 min，尤其适合在繁忙的神经内科及癫痫专科门诊对癫痫患者进行抑郁障碍的常规筛查。但它仅能作为筛查工具，确诊尚需经精神专科医生进一步诊断。

4 癫痫合并抑郁的治疗

4.1 AEDs抑郁情绪可继发于癫痫发作，治疗应首先针对癫痫发作应用AEDs，但AEDs本身也能影响心境。如卡马西平、丙戊酸钠和拉莫三嗪可改善心境，对于合并抑郁症的癫痫患者可优先选择这些药物，此外这些药物的停用也可能会导致抑郁的发作，这种情况下应重新使用这种AEDs或换用同样有心境稳定作用的AEDs。而托吡酯、左乙拉西坦、替加宾及氨己烯酸等可能有致情感障碍的不良反应，苯巴比妥和苯妥英被证明与自杀风险有关，当这些药物应用时也可能会导致抑郁的发作，这种情况下应考虑减量或停用。如癫痫已控制良好，可考虑加用抗抑郁药。此外，减少AEDs的用药种类也可改善心境。

4.2 抗抑郁药物当用于治疗剂量时，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）在癫痫患者中应用被证实是安全的，甚至有一些研究报道SSRI有潜在的减少癫痫发作频率的作用。5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）也可明显改善癫痫患者的抑郁症状，且对癫痫发作影响不大。故SSRI和SNRI作为癫痫患者治疗重度抑郁的一线用药是安全的。目前已知的只有4种抗抑郁药（包括麦普替林、阿莫沙平、氯丙咪嗪和安非他酮）在治疗剂量时会引起癫痫发作次数增多，其余的抗抑郁药物相关的发作增多只有在过量使用时才会发生。癫痫患者添加抗抑郁药治疗时要注意与AEDs之间的相互作用，尽量选用低剂量且药物相互作用少的抗抑郁药。SSRI类药物中舍曲林与AEDs的药代动力学相互作用最少，可作为癫痫患者的首选，此外西酞普兰、氟西汀及帕罗西汀均被证实可安全地应用于癫痫患者。SNRI类药物如文拉法辛亦能缓解癫痫患者的抑郁症状，对SSRI治疗无效的患者同样起效，且不会加重癫痫发作。

4.3 其他治疗如电休克治疗，这种技术不但没有增加痫性发作的风险，而且可以提高痫性发作阈值，因此对出现抑郁的癫痫患者不是禁忌。对于药物治疗失败的难治性抑郁患者可进行电休克治疗。迷走神经刺激术，可用于药物及电休克治疗效果均不佳的癫痫合并抑郁症的患者，但其起效慢，短期内缺乏有效性，其作为严重抑郁症辅助治疗的潜在作用机制尚需进一步研究。经颅磁刺激疗法为一种无痛、非侵入性改变大脑兴奋性的治疗方法，对顽固性抑郁和癫痫发作均有较好的疗效，有望成为电休克治疗以来最有前途的新型物理治疗方法。此外如心理治疗及干预也是很有必要的。

综上所述，癫痫与抑郁有其共同的神经生物致病机制。早期识别和治疗癫痫并发抑郁的患者，对提高癫痫患者的生活质量非常重要，应常规对癫痫患者进行抑郁的筛查。对癫痫合并抑郁患者其抗抑郁与抗癫痫治疗同样重要。

略，读者需要可向编辑部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.12.001

R742.1；R749.4

C

1671-0800(2014)12-1465-03抑郁是癫痫患者最常见的精神障碍表现，是癫痫患者自杀意念或自杀企图的重要因素，严重影响患者的生活质量，尤其在难治性癫痫患者中，其影响甚至超过了癫痫发作频率和发作严重程度。同时抑郁也能导致抗癫痫药物不良反应和耐药性增加，并能影响癫痫手术的疗效。以往认为抑郁是癫痫发作控制不良的并发症，但近几年的研究表明癫痫和抑郁症共病的发生率明显高于普通人群及其他慢性疾病患者，且两者间存在着双向联系，癫痫患者罹患抑郁症的概率比普通人群高5～20倍，而有抑郁症病史者罹患癫痫的概率也较普通人群高4～7倍。本文将从癫痫合并抑郁的相关因素、发病机制、诊断及治疗几方面对癫痫与抑郁共病的研究进展进行综述，旨在提高临床医生的认识和重视，有利及时治疗。

浙江省科技重大专项（2012C13018-4）；国家自然科学基金（81171227）

314001 浙江省嘉兴，嘉兴市第一人民医院（陈哲萌）；浙江大学医学院附属第二医院（丁美萍）

丁美萍，主任医师，教授，博士生导师，浙江大学医学院神经病学学位点负责人，兼任浙江省医师协会神经内科医师分会会长，浙江省医学会神经病学分会前任主任委员，中华医学会神经病学分会委员，中国医师协会神经内科医师分会常委，中国抗癫痫协会常务理事。Email:meipingd@163.com